基于生物網(wǎng)絡(luò)的疾病microRNA挖掘技術(shù)研究.pdf

1、非編碼RiboNucleic Acid(RNA)是生物信息學(xué)領(lǐng)域當(dāng)前的研究熱點(diǎn)。步入21世紀(jì)以來，非編碼RNA的相關(guān)研究連續(xù)獲得Science評選的年度十大科學(xué)突破，并在2006年獲得了諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎。MicroRNA是一類重要的非編碼RNA，它的異常能導(dǎo)致人類疾病的發(fā)生、發(fā)展。通過生物實(shí)驗(yàn)的方法能夠挖掘疾病microRNA，但是實(shí)驗(yàn)方法代價高、周期長。
　　本文從生物信息學(xué)的角度提出四種疾病microRNA的挖掘方法，挖掘

2、出潛在的導(dǎo)致該疾病發(fā)生的microRNA，從而為生物學(xué)、醫(yī)學(xué)研究者有針對性地進(jìn)行microRNA生物實(shí)驗(yàn)提供一定指導(dǎo)，進(jìn)而為藥物開發(fā)、臨床診斷治療提供一定的依據(jù)。本文的主要內(nèi)容包括：
　　(1)挖掘及分析已知的microRNA與疾病關(guān)系
　　自2002年以來，越來越多的研究證明microRNA失調(diào)有助于疾病的發(fā)生發(fā)展，然而這些已知的疾病與microRNA關(guān)聯(lián)關(guān)系分散在已發(fā)表的文獻(xiàn)當(dāng)中，目前還沒有研究機(jī)構(gòu)建立在線共享的數(shù)據(jù)庫，

3、收集、存儲、管理這些數(shù)據(jù)；科研人員不易獲取這些已知的microRNA與疾病的關(guān)聯(lián)信息。因此我們先從文獻(xiàn)中挖掘已知的疾病microRNA，構(gòu)建了全球首個microRNA與疾病關(guān)系數(shù)據(jù)庫（miR2Disease），并對數(shù)據(jù)進(jìn)行管理。對miR2Disease中的數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)多種疾病往往共享一些致病microRNA，擁有部分相似的發(fā)病機(jī)制；此外，總結(jié)出疾病microRNA失調(diào)的三種機(jī)制：首先，疾病microRNA常位于與疾病有關(guān)的基因座內(nèi)

4、，例如雜合子缺失的微小區(qū)域、微小擴(kuò)增區(qū)域或斷裂位點(diǎn)等脆性位點(diǎn)區(qū)域；其次，疾病 microRNA失調(diào)是由異常的表觀遺傳信息改變所致；例如DNA異常甲基化、組蛋白異常修飾等等；最后，疾病microRNA失調(diào)是由參與microRNA生物合成的酶的功能異常所致。
　　(2)提出基于布爾網(wǎng)絡(luò)的疾病microRNA挖掘技術(shù)
　　生物網(wǎng)絡(luò)在挖掘編碼蛋白的疾病基因方面發(fā)揮了重要作用，然后在疾病microRNA挖掘領(lǐng)域，至今還未提出基于生物網(wǎng)

5、絡(luò)的疾病microRNA挖掘方法。因此本文提出了構(gòu)造布爾型的功能相關(guān)microRNA網(wǎng)絡(luò)的算法，以網(wǎng)絡(luò)的形式來研究microRNA。通過對網(wǎng)絡(luò)的分析，我們發(fā)現(xiàn)布爾型microRNA網(wǎng)絡(luò)像其他生物網(wǎng)絡(luò)一樣，網(wǎng)絡(luò)的度服從冪分布，網(wǎng)絡(luò)具有層次模塊性等特點(diǎn)。我們進(jìn)一步構(gòu)建了phenome-microRNAome網(wǎng)絡(luò)，在此網(wǎng)絡(luò)上，對已知的疾病microRNA進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)“功能相關(guān)的microRNA失調(diào)傾向于導(dǎo)致表型相同或相似的疾病”這一規(guī)律。以

6、此為理論基礎(chǔ)，提出了基于布爾型生物網(wǎng)絡(luò)的疾病microRNA挖掘算法，并驗(yàn)證了算法的有效性。
　　(3)提出基于權(quán)重型網(wǎng)絡(luò)的疾病microRNA挖掘技術(shù)
　　基于布爾網(wǎng)絡(luò)的疾病microRNA挖掘技術(shù)在構(gòu)造布爾型microRNA網(wǎng)絡(luò)只需根據(jù)靶基因重疊的顯著性來確定二個 microRNA之間的關(guān)聯(lián)關(guān)系。當(dāng)知道m(xù)icroRNA對靶基因的抑制強(qiáng)度信息時，可以利用該信息構(gòu)建權(quán)重型網(wǎng)絡(luò)。因此，我們提出了基于權(quán)重型網(wǎng)絡(luò)的疾病microR

7、NA挖掘方法，取得了很好的性能。
　　(4)提出基于支持向量機(jī)的疾病microRNA挖掘方法
　　為了直接從數(shù)據(jù)出發(fā)挖掘疾病 microRNA，我們把疾病 microRNA的挖掘問題轉(zhuǎn)化為一個分類問題，提出了基于支持向量機(jī)的疾病microRNA挖掘方法，把數(shù)據(jù)挖掘、機(jī)器學(xué)習(xí)的思想引入到疾病microRNA的挖掘中并交叉驗(yàn)證了方法的有效性。
　　(5)提出基于基因組數(shù)據(jù)融合的疾病microRNA挖掘技術(shù)
　　統(tǒng)計(jì)數(shù)

8、據(jù)表明近三年獲得的生物醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)超過過去四萬年的總和，數(shù)據(jù)呈爆炸增長，面對浩瀚的生物學(xué)數(shù)據(jù)海洋，如何把這海量的數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)化為有意義的醫(yī)學(xué)診斷和治療信息并惠及人類自身的健康是21世紀(jì)生物醫(yī)學(xué)信息學(xué)面臨的嚴(yán)峻挑戰(zhàn)。本章整合了多種生物數(shù)據(jù)資源，構(gòu)建了全人類基因組范圍的基因功能相關(guān)網(wǎng)絡(luò)，在此網(wǎng)絡(luò)基礎(chǔ)上，提出了利用microRNA的靶基因與已知的感興趣疾病的致病基因之間在網(wǎng)絡(luò)上的功能關(guān)系來挖掘新的潛在的疾病microRNA的算法，將算法應(yīng)用到結(jié)腸癌上驗(yàn)