生物網(wǎng)絡(luò)的逆向建模與分析.pdf

1、如何從海量的數(shù)據(jù)中準(zhǔn)確有效地獲得基因間相互作用的信息，構(gòu)建合適的形式化模型，研究分析基因間的關(guān)系并從中發(fā)現(xiàn)生物學(xué)規(guī)律，是后基因組時(shí)代的重要課題。本文基于基因表達(dá)譜數(shù)據(jù)，對(duì)肺癌和Parkinson疾病的內(nèi)在機(jī)理進(jìn)行了探討，具體內(nèi)容如下：
　　1、利用肺組織在正常和癌癥不同分型—腺癌（AC）和小細(xì)胞肺癌（SCLC）的基因表達(dá)譜數(shù)據(jù)，構(gòu)建相應(yīng)的基因相關(guān)網(wǎng)絡(luò)。通過比對(duì)這些網(wǎng)絡(luò)的結(jié)構(gòu)參數(shù)，發(fā)現(xiàn)正常和肺癌的基因網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)具有明顯的差異。進(jìn)一步地

2、，根據(jù)每個(gè)基因在不同網(wǎng)絡(luò)中的度、介數(shù)和核數(shù)的差異，得到9個(gè)結(jié)構(gòu)性關(guān)鍵基因，其中7個(gè)基因有文獻(xiàn)支持與肺癌相關(guān)。我們預(yù)測(cè)另外兩個(gè)基因AKT1和REL可能對(duì)肺癌的發(fā)生發(fā)展或轉(zhuǎn)移起重要作用。構(gòu)建正常和肺癌不同分型的基因邏輯網(wǎng)絡(luò)。比對(duì)這些基因邏輯網(wǎng)絡(luò)中的二階邏輯類型分布，發(fā)現(xiàn)正常基因邏輯網(wǎng)絡(luò)中，包括邏輯類型1，3，5，8，而在AC和SCLC網(wǎng)絡(luò)中，邏輯類型8均沒有出現(xiàn)，邏輯類型5在AC基因邏輯網(wǎng)絡(luò)中沒有出現(xiàn)，而邏輯類型2，6和2，4，6分別出現(xiàn)在

3、AC和SCLC基因邏輯網(wǎng)絡(luò)中。根據(jù)系統(tǒng)結(jié)構(gòu)決定功能的基本原理，上述正常和肺癌不同分型邏輯網(wǎng)絡(luò)中二階邏輯類型分布的差異，可能是肺癌發(fā)生、發(fā)展的一個(gè)原因或結(jié)果，這將對(duì)肺癌內(nèi)在機(jī)理的研究提供啟示作用。
　　2、生命系統(tǒng)的內(nèi)在規(guī)律需要對(duì)其適當(dāng)粗?；蟛拍芡滑F(xiàn)出來。在構(gòu)建生命系統(tǒng)對(duì)應(yīng)的生物網(wǎng)絡(luò)過程中，選擇合適的閾值繼而對(duì)網(wǎng)絡(luò)進(jìn)行適當(dāng)粗?；前l(fā)現(xiàn)機(jī)體內(nèi)在機(jī)理的重要前提。本文提出了一種確定基因網(wǎng)絡(luò)閾值的新方法并將其應(yīng)用于Parkinson疾病內(nèi)

4、在機(jī)理的研究上。利用Parkinson疾病的基因表達(dá)譜數(shù)據(jù)和表型，根據(jù)Parkinson表型和基因的關(guān)系，分別從基因角度和疾病角度建立Parkinson疾病的表型網(wǎng)絡(luò)。對(duì)這兩類表型網(wǎng)絡(luò)進(jìn)行比較，當(dāng)它們的相似度達(dá)到最大時(shí)，基因網(wǎng)絡(luò)的閾值為0.47和0.48。進(jìn)一步，通過計(jì)算表型網(wǎng)絡(luò)的特異性和敏感度，發(fā)現(xiàn)閾值也是在0.47和0.48時(shí)，特異性和敏感度之和達(dá)到極大值，這表明了該方法的有效性。另外，比對(duì)疾病和正常狀態(tài)下基因網(wǎng)絡(luò)的結(jié)構(gòu)參數(shù)，閾值也

5、是在0.47和0.48時(shí)兩個(gè)基因網(wǎng)絡(luò)差異最明顯，進(jìn)一步驗(yàn)證了方法的有效性。最后，分析了所確定的基因網(wǎng)絡(luò)中有關(guān)聯(lián)關(guān)系的基因所共享的Gene Ontology術(shù)語，說明了基因間關(guān)系的可靠性。
　　3、根據(jù)表型和基因的關(guān)系，分析疾病表型間的關(guān)聯(lián)和發(fā)展對(duì)疾病的診斷和治療有重要意義?；谏鲜龃_定的基因網(wǎng)絡(luò)，利用系統(tǒng)發(fā)生譜的邏輯分析方法逆向構(gòu)建Parkinson疾病相關(guān)基因的邏輯網(wǎng)絡(luò)。根據(jù)表型和基因的關(guān)系推測(cè)出Parkinson疾病的表型邏輯

6、網(wǎng)絡(luò)，挖掘出表型發(fā)展的66條可能路徑。臨床數(shù)據(jù)分析發(fā)現(xiàn)，其中49條路徑中運(yùn)動(dòng)癥狀的發(fā)展與臨床觀察一致。并且，發(fā)現(xiàn)33條路徑的初始表型為非運(yùn)動(dòng)癥狀表型，但臨床觀察上并沒有出現(xiàn)這種情況，可能的原因是這些早期癥狀比較輕微的情況下在臨床觀察中容易被忽略。我們預(yù)測(cè)4個(gè)非運(yùn)動(dòng)癥狀—沮喪、焦慮、幻覺和人格改變是Parkinson疾病的初始表型。這種發(fā)掘Parkinson疾病表型發(fā)展路徑的方法也可用于其他疾病表型發(fā)展的預(yù)測(cè)，將對(duì)疾病的診斷、治療提供有益