基于受體結(jié)構(gòu)的虛擬篩選在先導(dǎo)化合物發(fā)現(xiàn)中的應(yīng)用.pdf

1、基于受體結(jié)構(gòu)的虛擬篩選(分子對(duì)接)在新型先導(dǎo)化合物的發(fā)現(xiàn)中具有重要意義。為了提高配體結(jié)合自由能計(jì)算的精度,我們?cè)谇叭斯ぷ鞯幕A(chǔ)上系統(tǒng)研究了基于經(jīng)典物理學(xué)原理的MM-PB/SA方法。本論文主要包括以下幾個(gè)方面:
　　1.我們發(fā)現(xiàn)在MM-PB/SA方法中存在“溶劑真空”等問(wèn)題,通過(guò)固定外殼層溶劑分子和多次平衡補(bǔ)水可以顯著提高其預(yù)測(cè)能力,并且在不同類(lèi)型的藥物靶標(biāo)上都具有良好的適用性。
　　2.為了將這種能夠更精確計(jì)算結(jié)合能的方法用

2、于尋找先導(dǎo)化合物的實(shí)踐工作中,我們按照兼顧效率和準(zhǔn)確性的原則,發(fā)展了一套逐級(jí)虛擬篩選的策略,并以傳統(tǒng)抗癌靶點(diǎn)——微管蛋白作為研究對(duì)象來(lái)檢驗(yàn)該策略的實(shí)用性。針對(duì)秋水仙素結(jié)合位點(diǎn),逐級(jí)虛擬篩選方法從超過(guò)100000個(gè)不同的類(lèi)藥性分子中產(chǎn)生了63個(gè)候選化合物,我們從中挑選出9個(gè)結(jié)構(gòu)相似、預(yù)測(cè)作用模式相同的化合物進(jìn)行實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證,5個(gè)分子被確認(rèn)為陽(yáng)性化合物,進(jìn)一步的構(gòu)效關(guān)系研究驗(yàn)證了計(jì)算預(yù)測(cè)的作用模式。同時(shí),先導(dǎo)化合物在細(xì)胞水平上有抑制腫瘤細(xì)胞增殖

3、的能力,并且證明能作用于秋水仙素位點(diǎn)。
　　3.我們進(jìn)一步發(fā)展了組合虛擬篩選的方法來(lái)尋找多靶標(biāo)配體分子,以BCR-ABL融合蛋白作為研究對(duì)象,針對(duì)ATP結(jié)合位點(diǎn)尋找能夠同時(shí)抑制野生型和耐藥型(T315I突變)的ABL激酶抑制劑。從組合虛擬篩選自動(dòng)產(chǎn)生的18個(gè)共有噻吩母核結(jié)構(gòu)的化合物中,我們挑選出9個(gè)作用模式相同的候選分子進(jìn)行實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證,3個(gè)化合物被證明有明顯的雙抑制活性。和正常的Ba/F3細(xì)胞系相比,先導(dǎo)化合物能夠顯著抑制ABL(野