色氨酸側(cè)鏈作為P2’的基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑的研究.pdf

1、基質(zhì)金屬蛋白酶（Matrix Metalloproetinases，簡稱MMP）是一類含鋅的金屬蛋白水解酶，能夠裂解細(xì)胞外基質(zhì)。目前人類已經(jīng)發(fā)現(xiàn)幾十種MMP，在對它們的研究中發(fā)現(xiàn):哺乳動物的MMP分為可溶型和膜型兩種兩類?？扇苄蚆MP可以進一步劃分為以下幾組:膠原酶、明膠酶、基質(zhì)溶解素、基質(zhì)溶解因子和金屬彈性蛋白酶;膜型MMP為Ⅰ型跨膜蛋白酶和Ⅱ型跨膜蛋白酶。MMP的表達(dá)活性失衡引發(fā)多種疾病，如多發(fā)性硬化癥，老年癡呆，肺癌，肝癌，胰腺癌

2、等。目前發(fā)現(xiàn)的近30種MMP中，只有MMP-1、MMP-2和MMP-7是治療癌癥的靶酶，開發(fā)MMP的選擇性抑制劑(MMPI)至關(guān)重要。
　　對MMP的研究中發(fā)現(xiàn)，贗肽類基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑的結(jié)構(gòu)一般包含倆部分:鋅離子結(jié)合基團(ZBG)和側(cè)鏈。其中側(cè)鏈又分為P1'側(cè)鏈、P2'側(cè)鏈和P3'側(cè)鏈。P2'對應(yīng)MMP的S2'口袋暴露在溶劑中，P2'既要有溶劑化能力又要有疏水作用。亮氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸、色氨酸、叔丁基甘氨酸等幾乎包含P2'

3、側(cè)鏈的贗肽類抑制劑。在這些抑制劑中使用的氨基酸與是否有有稠環(huán)體系和雜原子的疏水殘基有關(guān)。這就表示P2'側(cè)鏈的選取點在平面稠環(huán)芳基和氫鍵。色氨酸的吲哚基既滿足平面稠環(huán)芳基又滿足氫鍵這兩點，所以本文以2-異丁基-3-硝基丙酰色氨酸酰胺為基本骨架，選擇硝基作鋅離子結(jié)合基團，設(shè)計并合成了一系列色氨酸衍生物，探討它們對MMP-1、MMP-2和MMP-7的選擇性抑制能力。
　　本文設(shè)計并合成了一系列2-異丁基-3-硝基丙酰色氨酸酰胺化合物。目

4、標(biāo)化合物(13a-13d)與MMP-1、MMP-2和MMP-7進行動力學(xué)測試。其的Ki值分別為27.6μM、30.0μM、53.2μM、34.9μM;17.0μM、26.3μM、24.9μM、13.5μM;26.1μM、16.4μM、19.8μM、22.7μM。測試結(jié)果表明:當(dāng)P2'選擇色氨酸側(cè)鏈，化合物(13a-13d)對MMP-1、MMP-2和MMP-7的選擇性抑制效果較差。
　　本研究表明，P2'為色氨酸側(cè)鏈時，無法實現(xiàn)對M