抗癌新藥瑞戈菲尼的合成工藝研究.pdf

1、瑞戈菲尼，一種新型多激酶抑制劑，可以抑制腫瘤細(xì)胞的增殖和腫瘤血管的生成，對于轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌，胃腸道間質(zhì)瘤的臨床治療等表現(xiàn)出很好的療效。因此，開展瑞戈菲尼的合成方法研究具有重要的應(yīng)用價值。文獻(xiàn)中報道的關(guān)于瑞戈菲尼的合成方法普遍存在合成工藝設(shè)計不合理，產(chǎn)率低,三廢多?？刹僮餍圆畹忍攸c(diǎn)，不適合規(guī)?；I(yè)生產(chǎn)。本論文在廣泛調(diào)研文獻(xiàn)工作的基礎(chǔ)上，探索了一條簡便高效合成瑞戈菲尼的新工藝。
　　一、從價廉易得的對氟苯胺出發(fā)，經(jīng)間氟苯胺合成間氟苯

2、酚，再經(jīng)硝化，還原得到合成瑞戈菲尼的重要中間體3-氟-4-氨基苯酚。間氟苯酚的硝化一步通過增大位阻效應(yīng)有效提高了對位產(chǎn)物的生成。此處圖表省略
　　二、由3-氟-4-氨基苯酚和4-氯-3-(三氟甲基)苯基異氰酸酯反應(yīng)生成1-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-3-(2-氟-4-羥苯基)脲，再與4-氯-N-甲基-2-吡啶甲酰胺反應(yīng)生成瑞戈菲尼?？疾炝藴囟?、時間、溶劑、投料比等因素對每步反應(yīng)的影響，優(yōu)化出一條適宜于工業(yè)化生產(chǎn)的合成工藝：此

3、處圖表省略
　　該工藝路線具有反應(yīng)條件溫和，產(chǎn)率高，三廢少，可操作性強(qiáng)等特點(diǎn)。創(chuàng)新之處是先由3-氟-4-氨基苯酚的氨基在室溫條件下與取代異氰酸苯酯反應(yīng)生成穩(wěn)定的脲，不僅有效避免了文獻(xiàn)合成路線中第一步反應(yīng)中氨基與羥基的競爭反應(yīng)，減少了副產(chǎn)物生成，而且大大簡化了實(shí)驗操作，縮短了反應(yīng)時間，提高了效率。
　　三、在以上合成工作的基礎(chǔ)上，探討了一種“一鍋”法合成瑞戈菲尼的新工藝。將3-氟-4-氨基苯酚、4-氯-3-(三氟甲基)苯基異氰