抗癌新藥來那度胺關鍵中間體的制備新工藝研究.pdf

1、異吲哚啉衍生物在許多天然有機物或具有生理活性物質(zhì)的核心結(jié)構中廣泛存在，它們是一些非常重要的化合物，在醫(yī)藥和化工領域具有廣闊的應用前景。本文在大量文獻調(diào)研的基礎上，以異吲哚啉衍生物3-硝基鄰苯二甲酰亞胺為起始原料，經(jīng)羰基還原、脫羥基、硝基還原三步反應，合成了關鍵藥物中間體4-氨基異吲哚啉-1-酮，并對其合成的工藝條件進行了優(yōu)化。在此基礎上，進行了進一步的研究，經(jīng)取代、水解、環(huán)合三步反應，最終成功合成了抗癌新藥來那度胺。合成所得目標化合物經(jīng)

2、純度、熔點、核磁、質(zhì)譜等技術進行了分析和表征。本文的主要研究內(nèi)容包括以下幾個方面：
　　（1）關鍵中間體4-氨基異吲哚啉-1-酮的合成工藝研究：①羰基還原反應，選擇廉價的3-硝基鄰苯二甲酰亞胺為原料，甲醇和二氯甲烷混合液為溶劑，硼氫化鈉為還原劑，合成了中間體Ⅰ。②脫羥基反應，選擇三乙基硅烷和三氟乙酸為反應體系，在相對溫和的條件下合成了中間體Ⅱ。③硝基還原反應，選擇鋅粉作為還原劑，乙醇為溶劑，在鹽酸存在的條件下，制備了關鍵中間體Ⅲ。

3、本文考察了4-氨基異吲哚啉-1-酮制備新工藝中溶劑、時間、溫度、投料比等對反應結(jié)果的影響，確定了最佳反應條件：羰基還原反應中硼氫化鈉加料溫度控制在0-5℃；脫羥基反應最佳反應時間為4h；硝基還原反應中鋅粉加料溫度控制在0-5℃。優(yōu)化后三步反應總收率高達79.3％。本文采用重結(jié)晶的方法精制產(chǎn)物，精制后產(chǎn)物純度高達99%以上。
　?。?）中間體2-溴代戊二酸二甲酯的合成工藝研究：以廉價的戊二酸為原料，經(jīng)?；磻迦〈?、酯化，合成了中

4、間體Ⅳ，反應收率達80.2%。論文對合成工藝中溫度、物料的配比進行優(yōu)化，得到了最佳反應條件。本文以DMF為?；磻呋瘎浞磻獣r間縮短了一半；采用高真空精餾的方法精制產(chǎn)物，在約為5mm汞柱的壓力下，收集95-105℃的餾分，得到高純度目標產(chǎn)物。
　?。?）來那度胺的合成工藝研究：①取代反應，選擇4-氨基異吲哚啉-1-酮和2-溴代戊二酸二甲酯為關鍵中間體，經(jīng)分子間縮合制得中間體Ⅴ。研究了不同堿種類條件下的反應效果，最終確定碳酸鉀為

5、最好的反應堿，收率達74.6%。②水解反應，以碳酸鉀為反應堿，水解得到中間體Ⅵ，優(yōu)化了反應溫度、溶劑，優(yōu)化后反應收率為83.0%。③環(huán)合反應，選擇尿素作為氨氣供體，DMF為溶劑，高溫條件下分子內(nèi)縮合得到來那度胺，所得產(chǎn)物用異丙醇重結(jié)晶，純度高達99%。
　　該合成工藝未見文獻報道，突破以2-甲基-3-硝基苯甲酸為原料的傳統(tǒng)合成方法，擴展了合成來那度胺的原料來源，是來那度胺的一種合成新工藝。新工藝具有成本低，操作簡單，安全環(huán)保，產(chǎn)物