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1、催化不對(duì)稱還原是制備具有光學(xué)活性的二芳基醇和N-芳基β-氨基酸衍生物的最有效方法之一,它們是合成一些結(jié)構(gòu)有意義或有生物活性化合物的重要中間體,如抗阻胺藥物(R)-orphenadrine和(S)-neobenodine以及抗腫瘤藥物紫杉醇(Taxol)等。銅催化不對(duì)稱硅氫化還原二芳基酮以及β-脫氫氨基酸酯因采用非貴金屬催化劑,反應(yīng)條件溫和及技術(shù)簡(jiǎn)單等特點(diǎn),近年來(lái)得到了學(xué)術(shù)界關(guān)注。
本文以Cu(Ⅱ)/手性聯(lián)吡啶雙膦配體P-P
2、hos/硅烷為催化體系,重點(diǎn)開(kāi)展了以下幾方面工作:
(1)合成了18個(gè)鄰位取代的二芳基酮、5個(gè)芳雜基芳基酮以及6個(gè)N-芳基β-脫氫氨基酸酯類底物,并經(jīng)1H NMR、13C NMR及HRMS等確認(rèn)結(jié)構(gòu);同時(shí)還合成了對(duì)應(yīng)于上述底物以及商品化底物還原產(chǎn)物的共39個(gè)消旋體,經(jīng)1H NMR、13C NMR及HRMS等確認(rèn)結(jié)構(gòu)并建立了各消旋體的手性分析條件。
(2)發(fā)展經(jīng)濟(jì)、實(shí)用且高效的催化體系是本論文的研究重點(diǎn)。我們
3、從銅鹽前體、手性配體、硅烷結(jié)構(gòu)、溫度、溶劑和添加劑等幾個(gè)方面對(duì)催化體系進(jìn)行了系統(tǒng)研究。以空氣穩(wěn)定且價(jià)格較低的Cu(OAc)2·H2O替代了原有體系中對(duì)空氣和水較為敏感的CuF2,以一種經(jīng)濟(jì)而穩(wěn)定的有機(jī)硅工業(yè)鏈的副產(chǎn)品PMHS(polymethylhydrosiloxane)替代原體系的PhSiH3作還原劑,通過(guò)添加一定量的有機(jī)堿t-BuONa和醇t-BuOH作助劑,在空氣氣氛下形成了高效且實(shí)用的Cu(OAc)2·H2O/(S)-Xy1-
4、P-Phos/PMHS不對(duì)稱硅氫化還原體系。
(3)將發(fā)展的空氣穩(wěn)定的Cu(OAc)2·H2O/(S)-Xy1-P-Phos/PMHS體系應(yīng)用于非對(duì)稱二芳基酮的催化不對(duì)稱硅氫化還原。發(fā)現(xiàn)在酮羰基一側(cè)的苯環(huán)鄰位引入Cl或Br作為不對(duì)稱誘導(dǎo)可顯著提高反應(yīng)的對(duì)映選擇性,據(jù)此設(shè)計(jì)并合成了一系列結(jié)構(gòu)各異的鄰Cl或鄰Br取代的非對(duì)稱二芳基酮和芳基雜芳環(huán)酮,對(duì)其進(jìn)行硅氫化還原得到的大多數(shù)產(chǎn)物的ee值大于90%,部分產(chǎn)物的光學(xué)純度達(dá)96%
5、,而產(chǎn)物中的Cl和Br可以方便地脫保護(hù)離去,很好地解決了不對(duì)稱氫化、硅氫化還原對(duì)位和間位取代的二芳基酮反應(yīng)對(duì)映選擇性低的難題,為合成各種手性二芳基醇提供了一種高效且經(jīng)濟(jì)實(shí)用的新途徑。
(4)將Cu催化不對(duì)稱硅氫化制備手性二芳基醇這一方法成功地應(yīng)用于手性抗阻胺藥物(R)-orphenadrine和(S)-neobenodine的高效合成,拓展了所發(fā)展的方法學(xué)的應(yīng)用范圍,現(xiàn)有催化體系因活性高、對(duì)映選擇性好、空氣穩(wěn)定、經(jīng)濟(jì)實(shí)用、
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