氯屈膦酸二鈉、普拉格雷以及醫(yī)藥中間體的合成.pdf

1、氯屈膦酸二鈉(disodinum clodronate)是一種新型的治療轉(zhuǎn)移性骨腫瘤的有效止痛藥物。本論文系統(tǒng)地研究了氯屈膦酸二鈉的合成工藝:以亞磷酸三異丙酯和二溴甲烷為原料，縮合反應(yīng)制備亞甲基二膦酸四異丙酯，然后經(jīng)10％的次氯酸鈉溶液氯化，濃鹽酸水解，氫氧化鈉溶液成鹽，乙醇/水重結(jié)晶得到目標(biāo)化合物。在縮合反應(yīng)中，我們組裝了保溫分餾裝置，利用反應(yīng)物二溴甲烷和副產(chǎn)物異丙基溴的沸點(diǎn)差異，使未反應(yīng)的二溴甲烷回流到體系中，而生成的低沸點(diǎn)副產(chǎn)物異

2、丙基溴及時(shí)的逸出體系外，使平衡向右移動(dòng)，收率高達(dá)97.4％;在氯化反應(yīng)中，我們加入相轉(zhuǎn)移催化劑，室溫條件下，快速反應(yīng)完畢，操作簡(jiǎn)便且反應(yīng)時(shí)間縮短;在成鹽后的重結(jié)晶過(guò)程中，我們采用乙醇/水的重結(jié)晶方法制得高純度的氯屈膦酸二鈉，HPLC純度檢測(cè)大于99％。
　　普拉格雷(prasugrel)，是新一代口服血小板凝集抑制劑，用于治療動(dòng)脈粥樣硬化、急性冠脈綜合征等。本論文對(duì)普拉格雷的合成工藝進(jìn)行了研究。以鄰氟芐溴和環(huán)丙基氰為原料進(jìn)行反應(yīng)，

3、后經(jīng)NBS溴化得到α-環(huán)丙羰基-2-氟芐基溴(1);以4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2-c]吡啶鹽酸鹽為原料，經(jīng)三苯基氯甲烷保護(hù)后與正丁基鋰、硼酸三丁酯和30％的H2O2反應(yīng)，最后用對(duì)甲苯磺酸脫保護(hù)得到2-氧代-2，4，5，6，7，7a-六氫噻吩并[3，2-c]吡啶對(duì)甲苯磺酸鹽(2);(1)和(2)經(jīng)過(guò)對(duì)接、乙?；玫侥繕?biāo)化合物。本工藝有以下幾個(gè)方面的改進(jìn):1）使用對(duì)甲苯磺酸脫保護(hù)，使得兩步反應(yīng)純化難的問(wèn)題得到解決;2）用無(wú)水碳酸鉀做