基于1,6-二氮雜萘并咪唑酮結(jié)構(gòu)的c-Met抑制劑和新型CXCR4抑制劑的設(shè)計合成及生物活性研究.pdf

1、c-Met酪氨酸激酶是肝細胞生長因子(HGF)的細胞表面受體。MET蛋白正常的表達是創(chuàng)傷修復和胚胎發(fā)育所必需的,但是當其活性失調(diào)時,將會引起腫瘤的發(fā)生、轉(zhuǎn)移以及腫瘤的耐藥性。因此,c-Met抑制劑是目前抗腫瘤藥物研發(fā)的熱點?；?,6-二氮雜萘母核衍生的化合物具有良好的抗病毒、抗菌以及抗腫瘤活性。我們課題組從該類藥骨架出發(fā),發(fā)現(xiàn)了1,6-二氮雜萘并咪唑酮母核的新結(jié)構(gòu)類型c-Met激酶抑制劑,對BaF3/TPR-Met細胞中TPR-Met

2、磷酸化有明顯的抑制作用,并顯著抑制Met依賴性BaF3-TPR-Met細胞的增殖。這也確證了1,6-二氮雜萘并咪唑酮能夠靶向c-Met介導的信號通路。
　　為了進一步提高活性,我們從1,6-二氮雜萘并咪唑酮活性化合物 LXM-22出發(fā),基于c-Met激酶抑制劑的作用機理,通過在母核N-3/C-5或N-1/C-8位置引入不同的取代基,設(shè)計了Type I和Type II兩類抑制劑。我們建立了有效的合成方法,獲得了3,5-或1,8-二取

3、代-二氮雜萘并咪唑酮衍生物35個,其中Type II型抑制劑表現(xiàn)出更有效的酶抑制活性,2-3f對MKN45胃癌細胞(MET基因擴增導致Met持續(xù)活化細胞株,為Met依賴性細胞株)增值有顯著抑制效果。Type II型抑制劑中,活性最好的是3,5-二取代化合物2-3bIC50=2.0μM,Type I型抑制劑中,1,8-二取代模式的c-Met抑制活性好,如2-2b IC50=3.9μM。初步的構(gòu)效關(guān)系表明,1,6-二氮雜萘并咪唑酮母核可以與

4、鉸鏈區(qū)有效結(jié)合。
　　CXCR4是一個七次跨膜的高度保守的G蛋白耦聯(lián)受體,它只有一個天然配體,即CXCL12。研究表明兩者結(jié)合形成的CXCR4/CXCL12軸主要有介導免疫炎癥、調(diào)控造血干細胞遷移及歸巢、HIV進入宿主細胞的必需受體、惡性腫瘤胞浸潤轉(zhuǎn)移等生物學功能,可作為抑制 HIV病毒進入以及腫瘤轉(zhuǎn)移藥物的潛在靶標。
　　我們以曾進入臨床實驗的AMD070為先導化合物,根據(jù)它與CXCR4的蛋白作用模式,設(shè)計合成了基于喹唑啉