用于光動力治療的多肽類卟啉藥物載體的合成及其性能研究.pdf

1、近年來，光動力療法的興起使得對治療過程必需的光敏劑的研究越發(fā)深入和全面。在特定波長光線照射下,光敏劑能夠與周圍環(huán)境中的氧組分產(chǎn)生能量交換，形成具有細(xì)胞毒性的活性氧簇（ROS），達到對腫瘤組織的殺傷作用。由于只有光照區(qū)域內(nèi)的光敏劑藥物才能夠活性化，使得光動力療法相較于傳統(tǒng)癌癥治療方法具有一定選擇性、低副作用、不易復(fù)發(fā)等諸多優(yōu)點。卟啉及其衍生物是目前研究和應(yīng)用最為廣泛的光敏劑藥物。然而，卟啉分子含有的共軛大環(huán)結(jié)構(gòu)及其固有的強疏水性質(zhì)使得卟啉

2、光敏劑在生物體環(huán)境極易聚集，造成熒光自猝滅現(xiàn)象的加劇以及暗毒性的增加，體內(nèi)循環(huán)時間也大幅縮短。此外，其靶向能力也相對不足，無法迅速特異性結(jié)合病變部位。這些缺陷的存在使得卟啉類光敏劑的光動力治療領(lǐng)域的應(yīng)用受到很大的限制。針對上述問題，本文通過開環(huán)聚合、click等合成方法制備了一系列經(jīng)多肽類修飾改性的具備靶向能力的卟啉類聚合物，改善其疏水性質(zhì)、增強其生物相容性并提高其光動力治療能力。
　　本論文主要從下列三個方面進行研究：
　

3、?。?）以四氨基卟啉為引發(fā)劑，通過N(ε)-芐氧羰基-L-賴氨酸-N-羰基酸酐的開環(huán)聚合和脫保護反應(yīng)，成功合成了以卟啉為核的星型聚賴氨酸聚合物(SPPLL),并通過NMR、GPC和FTIR對聚合物的結(jié)構(gòu)組成進行測試表征；。并通過TEM、UV-vis和PL進一步研究其自組裝性能、熒光量子效率和單線態(tài)氧產(chǎn)量等性能。實驗結(jié)果表明，此聚合物具有很高的單線態(tài)氧產(chǎn)率，能夠顯著提升光動力療法的治療效果。此外，通過研究不同pH環(huán)境下聚合物熒光強度變化，

4、發(fā)現(xiàn)其隨pH值降低聚合物的熒光強度增強，在腫瘤定位和診斷治療一體化研究中重要的意義。
　?。?）本文上一實驗合成得到的卟啉為核星型聚賴氨酸和乳糖酸內(nèi)酯經(jīng)酰胺化反應(yīng)，制備了以卟啉為核的星型乳糖酸修飾的聚賴氨酸糖肽。SPP（LL-La）；對聚合物的分子結(jié)構(gòu)進行測試表征，重點對其自組裝性能、熒光量子效率、單線態(tài)氧產(chǎn)率以及靶向識別作用進行了研究。實驗結(jié)果證明糖肽結(jié)構(gòu)的引入使得該聚合物的水溶性增加、單線態(tài)氧產(chǎn)量得到提升并獲得了主動靶向能力，

5、是一種有效的三代光敏劑。
　　（3）本文通過click反應(yīng)制備了以卟啉為核的樹枝狀聚賴氨酸聚合物（PP-Dm-PLL），并對聚合物分子結(jié)構(gòu)進行表征。通過對其自組裝能力、熒光量子效率以及單線態(tài)氧產(chǎn)率的研究可以發(fā)現(xiàn)，肽類樹枝狀結(jié)構(gòu)的構(gòu)建使得該聚合物的疏水性質(zhì)得到改善，其熒光量子效率和單線態(tài)氧產(chǎn)率也得到很大提升，說明該樹枝狀結(jié)構(gòu)光敏劑仍具有很強光動力活性。這種合成策略的簡便可控和光動力性能顯著提高使得該聚合物在光動力治療領(lǐng)域具有廣泛的應(yīng)