碘化油磁流體納米顆粒的制備及其在腫瘤熱療中的應(yīng)用.pdf

1、腫瘤組織對高溫的敏感性比正常細(xì)胞高，因此和正常細(xì)胞相比，對溫度的耐受程度差。熱療便是根據(jù)這一特點，通過加熱使局部溫度升高來殺死癌細(xì)胞，目前已成為一種非常重要的腫瘤治療方法。磁流體熱療因為在治療的過程中對人體損傷小，有非常好的靶向性，既可以單獨用于腫瘤治療，也可以與其他的治療方式結(jié)合以實現(xiàn)協(xié)同效應(yīng)，因此成為腫瘤熱療中的研究重點。
　　碘化油是一種肝癌治療用栓塞劑，但碘化油自身僅能起到栓塞作用，因此需要和其他腫瘤治療方法結(jié)合使用以提高

2、治療效果。將具有磁熱效應(yīng)的納米Fe3O4顆粒(MNPs)和碘化油結(jié)合，制備成Fe3O4/碘化油磁流體，磁流體有望在碘化油的作用下，在肝臟部位選擇性的沉積，長時間滯留，實現(xiàn)動脈栓塞熱療，對腫瘤特別是肝癌的治療有非常重要的實用價值。
　　Fe3O4毒性小，穩(wěn)定性好，磁性能優(yōu)良，是最常用于制備磁流體的磁性材料。為了實現(xiàn)在腫瘤中的有效熱療，要求制備的Fe3O4具有高產(chǎn)熱性和生物相容性。另一方面，為了使Fe3O4/碘化油磁流體能夠長期穩(wěn)定存

3、在，需要Fe3O4能夠均勻穩(wěn)定地分散在碘化油中。碘化油是一種油性試劑，因此對親水性的Fe3O4要進(jìn)行表面改性，但改性方法存在過程復(fù)雜，容易引入雜質(zhì)，磁性能降低的缺點。而目前制備疏水性Fe3O4的方法則存在反應(yīng)溫度較高等問題，影響了Fe3O4的應(yīng)用。本文針對上述問題，使用油胺作為溶劑、還原劑和表面改性劑，通過溶劑熱法在比較低的溫度下一步合成了具有高比飽和磁化強度的疏水性納米Fe3O4，對不同反應(yīng)物、溶劑和添加劑的影響進(jìn)行了研究，使用XRD

4、、SEM、VSM等測試方法對產(chǎn)物的物相、形貌和性能等進(jìn)行了分析。在此基礎(chǔ)上，將制備出的MNPs分散在碘化油中，制備出穩(wěn)定性好，SAR值高的Fe3O4/碘化油磁流體，并將其應(yīng)用于腫瘤熱療中。本文的主要研究內(nèi)容為:
　　(1)有機(jī)鐵鹽Fe(acac)3為研究對象，對不同溶劑，反應(yīng)時間和添加劑合成的產(chǎn)物進(jìn)行研究，獲得疏水性的MNPs。5mL苯醚和20mL油胺為反應(yīng)溶劑，200℃下反應(yīng)9h后得到疏水性MNPs，比飽和磁化強度為48emu/

5、g。10mL油胺和10mL乙二醇為反應(yīng)溶劑，200℃下反應(yīng)8h制備出疏水性MNPs，產(chǎn)物的純度高，結(jié)晶性能好，比飽和磁化強度最高為76.8emu/g。添加劑硬脂酸和油酸可以促進(jìn)晶粒的生長，提高產(chǎn)物的結(jié)晶性能，但由于添加劑的包裹，MNPs的磁性能出現(xiàn)了不同程度的降低。
　　(2)對無機(jī)鐵鹽在乙二醇和油胺溶劑中合成的MNPs進(jìn)行了研究。研究結(jié)果顯示，F(xiàn)eCl3·6H2O為前驅(qū)體在200℃反應(yīng)8h得到的MNPs，結(jié)晶性能好，接近于球形，

6、比飽和磁化強度高達(dá)90emu/g，具有良好的疏水性。該制備方法在比較低的溫度下進(jìn)行，成本低，設(shè)備簡單，避免了二次改性所造成的污染和磁性能的降低。MNPs的形貌，尺寸和磁性能受油胺和乙二醇比值，F(xiàn)e3+濃度，添加劑等因素的影響。油胺的含量越多，顆粒的粒徑越小，通過增加乙二醇的含量，可以獲得空心結(jié)構(gòu)的MNPs。Fe3+濃度的變化會改變顆粒的尺寸，進(jìn)一步影響到磁性能。油酸能夠使MNPs的單晶結(jié)構(gòu)轉(zhuǎn)變?yōu)閳F(tuán)簇狀結(jié)構(gòu)。硬脂酸能夠抑制顆粒的生長，加入

7、量為1mmol時，MNPs的平均粒徑從71.38nm減小到41.73nm。
　　(3)對Fe3O4的制備和生長機(jī)理進(jìn)行了探討，F(xiàn)e3O4的生成主要是基于油胺的還原作用，苯醚或乙二醇為重要的補充劑，不同形貌Fe3O4顆粒的生長機(jī)理不同，根據(jù)形貌的不同可以分為奧斯瓦爾德熟化，氣體形成的軟模板以及顆粒的自組裝。
　　(4)將不同形貌，尺寸和磁性能的MNPs試樣分散在碘化油中，制備MNPs/碘化油磁流體，對其穩(wěn)定性進(jìn)行評價。結(jié)果顯示

8、，磁流體的穩(wěn)定性主要受顆粒形貌和大小的影響。以3mmolFeCl3·6H2O，10mL油胺，10mL乙二醇和0.8mmol硬脂酸制備的產(chǎn)物的穩(wěn)定性最好，在碘化油中穩(wěn)定懸浮長達(dá)30天。對不同磁流體在交變磁場中的產(chǎn)熱情況進(jìn)行研究，磁流體的SAR值最高可以達(dá)到117.8W/g，能夠?qū)崿F(xiàn)快速升溫，MNPs的比飽和磁化強度是影響SAR值的重要因素，但不是唯一的影響因子。研究了MNPs含量和電流強度對磁流體磁熱效應(yīng)的影響，通過MNPs的熱耗散機(jī)理，

9、磁流體的能量耗散P與磁場強度和頻率成正比關(guān)系，當(dāng)顆粒尺寸大于17nm時，P值與尺寸的變化成反比，因此尺寸也同樣是影響SAR的一個因素。
　　(5)采用直接接觸法對MNPs的細(xì)胞毒性進(jìn)行評價，MNPs的濃度濃度越低，對細(xì)胞的毒性越弱。MNPs/碘化油磁流體注射到裸鼠的腋下腫瘤位置，在電流60A的交變磁場中進(jìn)行磁熱療，磁流體具有較好的磁熱效應(yīng)，腫瘤處溫度可以達(dá)到熱療溫度42℃以上，腫瘤細(xì)胞明顯凋亡。熱療對周圍組織沒有影響，具有局部熱療