以核受體RARγ為靶點(diǎn)的AHPN衍生物的設(shè)計、合成及生物學(xué)活性評估.pdf

1、RARγ是核受體超家族的重要成員，可以參與調(diào)控細(xì)胞生長、分化、凋亡、代謝和胚胎發(fā)育等許多重要生理過程。RARγ表達(dá)水平和功能的改變將可能導(dǎo)致腫瘤的發(fā)生，因而被認(rèn)為是腫瘤治療中的一個重要靶點(diǎn)。
　　6-{3'-(1-金剛烷基)-4'-羥基苯基}-2-萘甲酸(AHPN)是已經(jīng)報道的選擇性RARγ激動劑，可以通過調(diào)控RARγ的功能從而發(fā)揮誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡的作用，對急性和慢性淋巴細(xì)胞白血病有潛在的治療作用，然而在使用的過程中出現(xiàn)了視黃酸類化合

2、物常見的不良反應(yīng)，限制了其成藥。
　　本課題以AHPN母環(huán)為結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)，以RARγ-LBD為靶點(diǎn)，結(jié)合計算機(jī)輔助藥物設(shè)計，通過7步合成反應(yīng)，得到39個AHPN衍生物，所有的化合物的結(jié)構(gòu)均經(jīng)過波譜分析驗(yàn)證。對衍生物進(jìn)行了與RARγ-LBD、RXRα-LBD的biacore結(jié)合實(shí)驗(yàn)以及western blot實(shí)驗(yàn)。實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示:(1)部分衍生物表現(xiàn)出優(yōu)于先導(dǎo)化合物AHPN與RARγ-LBD的結(jié)合活性。對衍生物與RARγ-LBD結(jié)合的構(gòu)效

3、關(guān)系研究顯示:AHPN結(jié)構(gòu)中的羧基可能不是其與RARγ-LBD結(jié)合所必需的。在羧基端引入亞磷酸酯基團(tuán)后，衍生物與RARγ-LBD的結(jié)合活性可以達(dá)到AHPN的4～5倍，取代基活性順序?yàn)?異丙基磷酸＞乙基磷酸＞甲基磷酸;金剛烷基的存在會降低AHPN的溶解度，將其結(jié)構(gòu)改造去除后，不會減弱衍生物與RARγ-LBD的結(jié)合活性;破壞AHPN結(jié)構(gòu)中的萘環(huán)也不會減弱衍生物與RARγ-LBD的結(jié)合活性，并且在此基礎(chǔ)上引入雜原子可以提高衍生物與RARγ-L