基于網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)的黃芩素抗衰老作用及機(jī)制研究.pdf_第1頁
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文檔簡介

1、選題依據(jù):衰老是指在體內(nèi)外諸多因素(遺傳、精神緊張、心理、社會、環(huán)境污染等)共同作用下,機(jī)體組織、器官的結(jié)構(gòu)和功能隨年齡增長發(fā)生的退行性變化,是機(jī)體各種生化反應(yīng)的綜合表現(xiàn)。隨著老齡化進(jìn)程的加快,衰老及衰老相關(guān)疾病嚴(yán)重危害老年人的健康。如何延緩衰老的進(jìn)程,改善老年人的生活質(zhì)量和健康水平,做到健康衰老成為醫(yī)學(xué)界的重大難題之一。探索衰老機(jī)制和藥物作用機(jī)制,是提高老年人健康水平和解決臨床用藥問題的迫切需求。黃芩為唇形科植物黃芩 Scutella

2、ria baicalensis Georgi的干燥根,用藥歷史悠久,具有清除自由基、抗氧化、抗炎等作用。黃芩素(baicalein)是黃芩中含量最高的黃酮類成分之一,也是黃芩的主要活性成分。黃芩素藥理作用廣泛,具有抗炎、抗過敏、清除自由基、解熱等作用。然而,黃芩單體成分的抗衰老作用鮮見報道,且抗衰老機(jī)制尚未進(jìn)行系統(tǒng)深入研究。網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)作為一門新興學(xué)科,能夠從整體和系統(tǒng)的角度出發(fā),預(yù)測藥物的多靶點作用機(jī)制。本課題將網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)應(yīng)用于抗衰老化

3、合物活性預(yù)測模型的建立和黃芩素抗衰老機(jī)制研究等方面,為藥物活性預(yù)測和作用機(jī)制研究提供了新的思路和方法。
  目的:建立抗衰老活性預(yù)測模型,預(yù)測黃芩單體成分的抗衰老活性;明確黃芩素在模式生物果蠅(Drosophila melanogaster)中的抗衰老作用和機(jī)制;明確黃芩素在D-半乳糖(D-galactose,D-gal)致大鼠衰老模型中的作用和機(jī)制。
  方法:
  1.基于網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)建立抗衰老化合物活性預(yù)測模型,對

4、該模型進(jìn)行驗證,并應(yīng)用此模型預(yù)測黃芩單體成分的抗衰老活性;
  2.針對預(yù)測活性最強(qiáng)的黃芩素,以果蠅為實驗動物,考察其在自然衰老模型、過氧化氫(H2O2)損傷模型和百草枯(paraquat)損傷模型中對果蠅壽命的影響,以及黃芩素對自然衰老果蠅攝食量、繁殖力的影響。同時,在網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)指導(dǎo)下,對黃芩素延長果蠅壽命的機(jī)制進(jìn)行生化水平和基因表達(dá)水平檢測;
  3.皮下注射D-半乳糖(150 mg/kg)8周,建立大鼠衰老模型,造模的

5、同時灌胃給予黃芩素(50 mg/kg、100 mg/kg和200 mg/kg),通過測定行為學(xué)、血清炎癥介質(zhì)和大腦皮層內(nèi)源性代謝物變化評價黃芩素的抗衰老活性。
  結(jié)果:
  1.基于網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)建立了抗衰老活性預(yù)測模型,使用20種具有抗衰老活性的化合物對此模型進(jìn)行評價,證明該公式預(yù)測準(zhǔn)確性高。通過口服生物利用度(OB)和類藥性(DL)篩選得到黃芩中24個單體化合物,對這些化合物進(jìn)行抗衰老活性預(yù)測,發(fā)現(xiàn)黃芩素的抗衰老活性得分最

6、高;
  2.黃芩素能夠延長自然衰老模型、H2O2損傷模型和百草枯損傷模型果蠅的壽命,其機(jī)制可能是通過提高果蠅體內(nèi)過氧化氫酶(CAT)活性和還原型谷胱甘肽(GSH)含量,抑制活性氧(ROS)生成,降低氧化型谷胱甘肽(GSSG)含量,增加過氧化物歧化酶(SOD)和CAT的 mRNA表達(dá)水平;
  3.黃芩素能改善 D-半乳糖誘導(dǎo)的大鼠衰老性學(xué)習(xí)記憶障礙,抑制炎癥介質(zhì)的釋放,并對谷氨酸、谷氨酰胺、天冬氨酸、N-乙酰天冬氨酸、甘氨

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