新型左心耳封堵器的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)及臨床應(yīng)用研究.pdf

1、非瓣膜性房顫是老年人常見的心律失常，血栓栓塞性腦卒中是房顫最常見的并發(fā)癥。左心耳是房顫患者血栓的主要來源，而抗凝治療為預(yù)防房顫患者左心耳內(nèi)血栓形成及缺血性腦卒中的經(jīng)典手段。左心耳封堵術(shù)是近年新出現(xiàn)的預(yù)防非瓣膜性房顫患者腦卒中的微創(chuàng)治療方法，通過有效地隔離左心耳遠(yuǎn)側(cè)的不規(guī)則內(nèi)腔，從而封閉產(chǎn)生血栓的基礎(chǔ)，減少腦卒中的發(fā)生。多項(xiàng)研究顯示左心耳封堵術(shù)預(yù)防非瓣膜性房顫腦卒中的效果不劣于華法林，尤其是對(duì)卒中高危不適合應(yīng)用抗凝藥物的患者，左心耳封堵術(shù)

2、提供了一種可供選擇的替代治療方法。
　　左心耳封堵術(shù)的核心是左心耳封堵器。目前應(yīng)用較為廣泛的有WATCHMAN封堵器及ACP封堵器，但這兩種裝置價(jià)格昂貴，導(dǎo)致國內(nèi)受益人群的醫(yī)療負(fù)擔(dān)較重;同時(shí)兩種封堵器均不能反復(fù)完全回收和放置，一旦完全回收則不能再用，因此操作相對(duì)復(fù)雜。本中心自2004年就開始了左心耳封堵器的研發(fā)，經(jīng)過不斷地摸索及動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)保證左心耳封堵器植入穩(wěn)定的關(guān)鍵構(gòu)件是倒刺。近期本中心與上海普實(shí)醫(yī)療器械有限公司合作，研發(fā)了

3、一種可以反復(fù)回收的一體化設(shè)計(jì)的J型微刺，并制作了兩種不同類型的左心耳封堵器，分別為一體化的單盤圓柱型及分體型的雙盤封堵器(Lacbes)。
　　目的:
　　在以往本中心研發(fā)左心耳封堵器的基礎(chǔ)上，進(jìn)一步改進(jìn)左心耳封堵系統(tǒng)，通過體外測試及動(dòng)物實(shí)驗(yàn)評(píng)價(jià)，并進(jìn)行臨床應(yīng)用研究，為進(jìn)一步推廣提供依據(jù)。
　　方法:
　　1、新型左心耳封堵系統(tǒng)的研制:根據(jù)理想左心耳封堵器的設(shè)計(jì)理念，并對(duì)以往研制的左心耳封堵器的形狀、大小、微刺等

4、細(xì)微結(jié)構(gòu)進(jìn)行進(jìn)一步的改進(jìn)，與上海普實(shí)醫(yī)療共同研發(fā)兩種新型左心耳封堵器。
　　2、新型左心耳封堵系統(tǒng)的體外測試:分別在塑料圓管、離體豬心進(jìn)行體外牢固性及阻隔效果的測試，體外驗(yàn)證兩種不同封堵器進(jìn)行左心耳封堵的可行性;在左心耳3D打印模型中進(jìn)行封堵測試，探討Lacbes封堵器的封堵策略;在37℃水浴下進(jìn)行反復(fù)回收性能測試，驗(yàn)證一體化J型微刺的回收性能。
　　3、新型左心耳封堵系統(tǒng)的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究:14只健康試驗(yàn)犬使用圓柱型或Lacb

5、es左心耳封堵器經(jīng)股靜脈途徑進(jìn)行左心耳封堵;術(shù)中左房造影檢查評(píng)價(jià)左心耳及封堵后的效果，術(shù)后給予阿司匹林預(yù)防血栓;對(duì)非預(yù)期死亡的試驗(yàn)犬立即進(jìn)行大體標(biāo)本檢查;存活的試驗(yàn)犬術(shù)后分別于第45d、80d、110d、15月處死，對(duì)心臟、肝、脾臟、腎臟進(jìn)行大體標(biāo)本觀察，對(duì)封堵器表面組織行HE染色及DAPI、CD31免疫熒光及電鏡檢查評(píng)價(jià)內(nèi)皮化程度。
　　4、Lacbes左心耳封堵系統(tǒng)的初步臨床應(yīng)用:自2016年6月～2017年4月連續(xù)入選就診于

6、本中心的非瓣膜性房顫患者38例，入選標(biāo)準(zhǔn):CHADS2評(píng)分≥1，不適合長期使用華法林抗凝藥物治療;同期在全國其余7家中心共入選175例患者進(jìn)行多中心臨床注冊(cè)研究。所有患者在食道超聲引導(dǎo)下應(yīng)用Lacbes左心耳封堵器進(jìn)行左心耳封堵術(shù)。術(shù)后分別于1月、6月進(jìn)行門診隨訪，術(shù)后3月、12月進(jìn)行住院隨訪。主要終點(diǎn)為左心耳完全閉合率及缺血性卒中發(fā)生率;次要終點(diǎn)為:嚴(yán)重心包積液、系統(tǒng)性栓塞、死亡、器械相關(guān)血栓以及復(fù)合主要不良事件等。將本中心自2017

7、年7月～2018年1月前38例應(yīng)用WATCHMAN封堵器的左心耳封堵術(shù)患者作為對(duì)照，比較單中心兩種不同封堵器進(jìn)行左心耳封堵的即時(shí)封堵情況。
　　結(jié)果:
　　1、新型左心耳封堵系統(tǒng)的研制:研制了兩種不同類型左心耳封堵器，分別為一體化的單盤圓柱型左心耳封堵器，另外一種為分體型的雙盤左心耳封堵器(Lacbes)，兩種封堵器均應(yīng)用特殊設(shè)計(jì)的一體化雕刻J型微刺加強(qiáng)封堵器的穩(wěn)固性。
　　2、新型左心耳封堵系統(tǒng)的體外測試:
　

8、　(1)選擇比心耳開口最大內(nèi)徑大2-4mm規(guī)格的圓柱型封堵器或比著陸區(qū)最大內(nèi)徑大于2-4mm規(guī)格的Lacbes封堵器，均可以有效固定在左心耳，釋放后一定范圍內(nèi)的牽拉，封堵器無移位及脫落，同時(shí)封堵器微刺對(duì)心耳壁的損傷較小。
　　(2)兩種左心耳封堵器在37℃水浴中即使反復(fù)釋放及回收8次以上，封堵器微刺的方向無改變。
　　(3)Lacbes雙盤封堵器可蓋口封堵，亦可以堵口封堵，兩種封堵方式可以轉(zhuǎn)化。
　　3、新型左心耳封堵

9、系統(tǒng)的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究:
　　(1)6只實(shí)驗(yàn)犬使用單盤圓柱型封堵器進(jìn)行左心耳封堵，5條實(shí)驗(yàn)犬于術(shù)后30min～8h死亡，1條實(shí)驗(yàn)犬存活至15月后處死;大體心臟解剖發(fā)現(xiàn)4條試驗(yàn)犬封堵器表面均存在大量血栓，存活的1條試驗(yàn)犬封堵器表面約1/5未見新生組織覆蓋。
　　(2)8只試驗(yàn)犬使用Lacbes封堵器進(jìn)行左心耳封堵，7例(87.5％)試驗(yàn)犬完全封堵;2條實(shí)驗(yàn)犬于分別于術(shù)后9h、36h死亡，死亡原因分別為封堵器移位及腹股溝血腫;存活的

10、試驗(yàn)犬隨訪期內(nèi)無明顯行為異常及肢體活動(dòng)障礙;術(shù)后110天封堵器表面組織HE染色，見封堵器表面組織呈現(xiàn)內(nèi)皮、內(nèi)皮下層及內(nèi)膜下層排列，并可見新生血管形成。DAPI及CD31免疫熒光染色顯示，術(shù)后45天可見DAPI及CD31陽性的新生內(nèi)皮細(xì)胞，術(shù)后110天DAPI及CD31陽性細(xì)胞數(shù)目明顯增加。掃描電鏡檢查可見術(shù)后80天及110天的試驗(yàn)犬封堵器表面一層扁平致密排列的梭形內(nèi)皮細(xì)胞及內(nèi)皮下層較厚的膠原纖維。
　　4、Lacbes左心耳封堵系

11、統(tǒng)的初步臨床應(yīng)用:
　　(1)本中心38例患者CHADS2評(píng)分2.76±1.30，CHA2DS2-Vasc評(píng)分4.66±1.71。37例患者成功植入Lacbes左心耳封堵器，1例患者植入后因急性心包填塞取出封堵器，手術(shù)成功率97.4％,5例患者同期進(jìn)行房間隔缺損/PFO封堵術(shù);圍術(shù)期發(fā)生嚴(yán)重心包積液3例(7.8％)，均經(jīng)外科或介入干預(yù)治愈;所有患者隨訪12～22月，1例患者因呼吸道感染并發(fā)心衰死亡，其余無嚴(yán)重不良事件發(fā)生。

12、　　(2)多中心臨床注冊(cè)研究及短期隨訪顯示Lacbes左心耳封堵器封堵左心耳成功率為98.9％，圍術(shù)期主要不良事件發(fā)生率為2.3％，隨訪期主要不良事件年發(fā)生率為1.73％，其中缺血性腦卒中年發(fā)生率為0.58％，低于基于CHADS2及CHA2DS2-Vasc預(yù)測的腦卒中發(fā)生率7.56％及5.97％。
　　(3)Lacbes封堵器與WATCHMAN封堵器進(jìn)行對(duì)比，兩組患者手術(shù)成功率均為97.4％;Lacbes組中植入時(shí)間顯著少于WAT

13、CHMAN組(33±11min vs43±19min，p=0.010)，封堵器全回收也略低于WATCHMAN組(5.3％vs21.1％，p=0.086);Lacbes組均經(jīng)過1次穿刺或通過ASD/PFO孔完成封堵，但WATCHMAN組術(shù)中有4例(10.5％)需要重新進(jìn)行房間隔穿刺。圍術(shù)期心包填塞發(fā)生率Lacbes組高于WATCHMAN組，但兩組沒有顯著性差異(7.8％vs2.6％，p=0.6148);兩組患者均無器械栓塞、TIA、中風(fēng)、

14、血管并發(fā)癥及死亡發(fā)生。
　　結(jié)論:
　　1、經(jīng)體外測試顯示單盤圓柱型及Lacbes雙盤左心耳封堵器可以反復(fù)回收及定位，能有效封堵，牢靠固定;動(dòng)物在體實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)圓柱型封堵器植入左心耳后急性血栓發(fā)生率及即時(shí)死亡率高，需要進(jìn)一步改進(jìn)其結(jié)構(gòu);Lacbes左心耳封堵器用于封堵左心耳操作簡單，即時(shí)成功率高，器械相關(guān)并發(fā)癥低;左心耳封堵術(shù)后4月覆蓋盤完全完整內(nèi)膜化;多中心臨床注冊(cè)研究及短期隨訪顯示應(yīng)用Lacbes左心耳封堵器進(jìn)行左心耳封堵成