肝硬化門靜脈高壓癥程度的臨床定量診斷研究.pdf

1、背景與目的:
　　在國內(nèi)，肝硬化在組織學上是纖維化的終末階段(S4)，臨床上又依據(jù)是否有肝功能減退、門靜脈高壓癥狀及各種并發(fā)癥，將肝硬化分為代償期肝硬化與失代償期肝硬化。隨著對肝硬化研究的深入以及抗纖維化治療的發(fā)展，人們發(fā)現(xiàn)肝硬化患者的疾病嚴重程度存在較大的差別，從毫無癥狀，到出現(xiàn)腹水、食管胃底靜脈曲張或破裂出血、肝性腦病甚至死亡。但在組織學上肝硬化僅籠統(tǒng)地歸為一個級別，我們亟須對肝硬化進行進一步分級，以指導對患者病情的評估與臨床

2、干預的選擇。近年來國外學者在肝纖維化METAVIR分級系統(tǒng)的基礎上制定了Laennec肝纖維化分級系統(tǒng)，并證實了該分級系統(tǒng)能夠較好地預測肝硬化患者的預后。FibroScan是基于超聲技術基礎上的快速診斷肝纖維化嚴重程度的方法，不必對患者進行肝臟穿刺活檢即可快速評估纖維化嚴重程度，且具有一定的準確度，因此近些年對此項技術進行了大量研究與推廣應用，并證明了此項技術對于診斷中重度纖維化具有較高臨床應用價值。那么我們是否可以應用FibroSca

3、n技術對肝硬化的嚴重程度進行進一步的評估，所測得的FibroScan值與肝硬化的Laennec分級之間是否具有相關性，此類文獻在國內(nèi)報道較少。本研究旨在對肝硬化組織學分級與臨床肝臟功能積分（Child-Pugh評分、MELD評分）及肝臟FibroScan值的相關性進行初步探討。
　　肝硬化門靜脈高壓癥是由肝硬化引起的門靜脈血流受阻、血液瘀滯，進而導致門靜脈系統(tǒng)壓力升高的一類疾病的統(tǒng)稱。臨床表現(xiàn)主要有脾大、脾功能亢進、食管胃底靜脈曲

4、張、腹水等。目前臨床上有各種各樣的方法來評估門靜脈壓力，包括有創(chuàng)測定法（門靜脈導管術法、B超引導下門靜脈穿刺法、術中直接測定等）和無創(chuàng)測定法（通過多普勒超聲、CT、MRI、放射性核素等測定血流動力學指標來評估門靜脈壓力）。雖然公認的判斷PHT的“金標準”為肝靜脈壓力梯度(hepatic vein pressure gradient，HVPG)，但對于需要手術治療的患者，術中直接測定門靜脈壓力因操作簡單、準確，且可動態(tài)觀察壓力的變化與手術

5、治療的效果，具有不可替代的地位。用上述各種方法測定的門靜脈壓力可以用來指導臨床干預和手術方式的選擇，并對患者的預后進行初步評估。但患者門靜脈壓力與各種臨床指標之間是否存在相關性，相關程度如何，國內(nèi)文獻報道較少。本文通過對開腹手術中直接測定的門靜脈壓力與患者臨床資料進行回顧性分析，以期對二者的相關性進行初步探討。
　　方法:
　　1、收集2012年1月至2014年1月在南方醫(yī)科大學南方醫(yī)院住院并經(jīng)肝臟穿刺活檢證實為肝硬化的病例

6、，排除肝癌、心腦血管疾病、急性感染、腎病等其他疾病后共60例，收集的臨床資料包括白蛋白(ALB)、凝血酶原時間(PT)、凝血酶原時間國際標準化比值(PT-INR)、總膽紅素(TBIL)、肌酐(Cr)以及患者肝性腦病及腹水的嚴重程度等。所有病例臨床資料的收集均在肝臟穿刺前一天完成。運用Laennec分級系統(tǒng)對病理切片進行組織學分級，分析肝硬化不同分級間FibroScan測定值是否存在差異、FibroScan測定值用來判斷肝硬化嚴重程度的效

7、果如何以及肝臟功能評分與肝硬化程度的相關性。
　　2、收集2012年1月至2014年6月在南方醫(yī)科大學南方醫(yī)院肝膽外科住院并診斷為肝硬化門靜脈高壓癥患者的臨床資料，所有患者均行開腹手術且術中直接測定門靜脈自由壓（free portal pressure，F(xiàn)PP），并排除肝癌、心腦血管疾病、急性感染、腎病等其他疾病后共50例。記錄患者術中測得的門靜脈自由壓(FPP)，依據(jù)門靜脈壓力的高低，以30 cm H2O為分界點，將患者分為Ⅰ、

8、Ⅱ兩組，比較兩組間的臨床指標是否有差異，并對FPP與臨床指標進行相關性分析與多元回歸分析。
　　3、統(tǒng)計學處理:計量資料滿足正態(tài)分布時以均數(shù)±標準差((x)±s)表示，否則用中位數(shù)（極小值～極大值）表示，對成組設計的兩個樣本均數(shù)的比較采用獨立樣本t檢驗，對成組設計的多個樣本均數(shù)的比較采用單因素方差分析，計數(shù)資料采用X2檢驗;雙變量正態(tài)分布資料相關分析采用Pearson相關分析，非雙變量正態(tài)分布資料采用Spearman相關分析;繪制

9、受試者工作特征(receiveroperating characteristic，ROC)曲線，以敏感度與特異度之和的最大值所對應的肝臟彈性值（liver stiffness measurement，LSM）作為最佳界值。各臨床指標對門靜脈壓力的影響作用采用逐步多元回歸分析。P＜0.05代表有統(tǒng)計學意義。所有統(tǒng)計學資料采用SPSS21.0統(tǒng)計學軟件處理。
　　結果:
　　1.組織學分組為肝硬化輕度組27例(45％)、中度組2

10、1例(35％)、重度組12例(20％)。肝硬化輕、中、重度組的肝臟FibroScan測定值分別為14.90±5.54、25.23±10.11、33.99±13.55(Kpa)，三組間的差異具有顯著性(P＜0.05);組內(nèi)比較后發(fā)現(xiàn)輕度組與中度組(P=0.001)、輕度組與重度組(P=0.001)均值的差異具有統(tǒng)計學意義，中度組與重度組均值的差異無統(tǒng)計學意義(P=0.181)。肝臟FibroScan測定值用于判斷中重度肝硬化和重度肝硬化的

11、ROC曲線下面積分別為0.908、0.865。選肝臟彈性值LSM=16.05Kpa為界點時，診斷中重度肝硬化的靈敏度為97％，陰性預測值(NPV)為95％，陰性擬然比(NLR)為0.04，特異度為70％，陽性預測值(PPV)為80％，陽性擬然比(PLR)為3.28，正確率為85％。選LSM=21.10Kpa為診斷界點時，診斷重度肝硬化的靈敏度為92％，陰性預測值(NPV)為97％，陰性擬然比(NLR)為0.12，特異度為71％，陽性預測

12、值(PPV)為44％，陽性擬然比(PLR)為3.14，正確率為75％。肝硬化輕、中、重度組的Child-Pugh評分分別為5.61±1.14、6.05±1.21、5.74±0.93，三組間的差異無顯著性(P＞0.05);肝硬化輕、中、重度組的MELD評分分別為5.90±4.22、7.14±5.33、7.03±5.13，三組間的差異無顯著性(P＞0.05)。
　　2.門靜脈壓力不同分組間有顯著差異的指標有淋巴細胞百分數(shù)(L)、中性粒

13、細胞百分數(shù)(N)、總膽紅素(TBIL)、直接膽紅素(DBIL)、凝血酶原活動度(PTA)、脾臟長、脾臟寬、CHILD評分，共9項指標;隨著FPP增大，N、TBIL、DBIL、脾臟長、脾臟寬、CHILD評分逐漸增大，L、PTA逐漸減小。FPP與L、谷丙轉氨酶（ALT）、谷草轉氨酶(AST)、球蛋白(GLB)、A/G、DBIL、PTA、血漿纖維蛋白原測定(FIB)、脾臟長、脾臟寬、門靜脈內(nèi)徑、CHILD評分及腹水量存在顯著相關關系，其中與L

14、、A/G、PTA、FIB存在負相關關系，與其余指標存在正相關關系，但與這些指標的相關關系并不密切（相關系數(shù)小于0.5）。以門靜脈自由壓(FPP)為因變量，以各項臨床指標為自變量，采用逐步回歸的方法進行多元線性回歸分析，最終進入回歸方程的自變量為腹水量、門靜脈內(nèi)徑、GLB、L，說明腹水量、門靜脈內(nèi)徑、GLB、L與FPP存在線性關系，建立的回歸方程為FPP=0.366×門靜脈內(nèi)徑+0.425×腹水量+0.375×球蛋白-0.300×淋巴細胞

15、百分數(shù)。此模型的復相關系數(shù)R=0.698，決定系數(shù)R2=0.487，調(diào)整的R2=0.435，說明這四個變量可以解釋因變量FPP43.5％的變化。另外，根據(jù)各個變量標準化回歸系數(shù)的大小可以看出，四個變量對FPP影響的大小依次為腹水量、球蛋白、門靜脈內(nèi)徑和淋巴細胞百分數(shù)。
　　結論:
　　1.肝硬化輕、中、重度組的肝臟FibroScan測定值之間存在顯著差異，肝臟FibroScan測定值用于判斷中重度肝硬化和重度肝硬化的ROC曲

16、線下面積分別為0.908、0.865，從而說明FibroScan在診斷肝硬化嚴重程度方面有一定的應用價值;肝硬化程度與肝臟功能評分無顯著相關性。
　　2.肝硬化門靜脈高壓癥患者Ⅰ、Ⅱ兩組之間有多個臨床指標存在顯著性差異，門靜脈壓力與L、ALT、AST、GLB、A/G、DBIL、PTA、FIB、脾臟長、脾臟寬、門靜脈內(nèi)徑、CHILD評分及腹水量存在顯著相關關系，并可以通過基于腹水量、球蛋白、門靜脈內(nèi)徑和淋巴細胞百分數(shù)的多元線性回歸模