關于高密度脂蛋白和甘油三酯的分子遺傳學研究.pdf

1、人類正致力于對各種疾病致病基因的研究，試圖找到各種疾病的致病基因，研究其發(fā)病機理的分子機制，從而達到對疾病的預防和控制。迄今為止，已有大部分疾病的致病基因被報道，甚至在心血管疾病領域，已有超過30種疾病的致病基因通過分子克隆方式被發(fā)現(xiàn)。但是，危險人類生命的眾多疾病通常是復雜性疾病，例如糖尿病、冠心病等，而且，通常情況下與復雜性疾病有關的，還有許多數(shù)量性的生理、生化指標。這類疾病或者指標，通常并非由單一基因所調(diào)控，而是由多個基因所調(diào)控。因

2、此，這種多基因調(diào)控的復雜性疾病和相關指標的研究對方，通常是以下兩種：1,由核心家系組成的人群；2,散發(fā)人群。兩種人群各具優(yōu)勢：核心家信組成的人群，更強調(diào)遺傳背景，但取樣較難；散發(fā)人群卻取樣較為簡單，通常容易獲得大樣本量。復雜性多基因疾病的現(xiàn)代分子醫(yī)學遺傳學方法主要也由兩種：1,連鎖分析；2,關聯(lián)分析。連鎖分析通常選用微衛(wèi)星標記，具有多種等位基因，但密度小；相對來說，關聯(lián)分析使用的是單核苷酸多態(tài)性分子標記（SNP），一個SNP只帶有兩個等

3、位基因，但SNP密度大，能對SNP進行分型的技術手段多。
　　 本文主要研究了冠心病的兩個主要影響因子——HDL-C和甘油三酯的數(shù)量性狀位點，用到了上文所述的兩種人群和兩種分析方法，發(fā)現(xiàn)了迄今為止最為顯著的影響HDL-C水平的新位點，有利于今后對影響HDL-C水平的多態(tài)和基因的發(fā)現(xiàn)，希望對冠心病的預防和治療，起到積極功效。
　　 在第一部分中，本研究首先對一個388個早發(fā)冠心病核心家系（共714個個體）進行了連鎖分析，通

4、過全基因組連鎖分析，找到了兩個同HDL-c顯著相關的數(shù)量性狀位點（QTL）：7p22以及15q25，最高多點LOD值分別為3.76和6.69。之后我們使用微衛(wèi)星標記和單核苷酸多態(tài)標記對以上兩個位點進行了精細定位，結(jié)果顯示，7p22位點的最高多點LOD值降到了3.09，達不到顯著標準，因此不是一個與HDL-C顯著相關的QTL；15q25位點經(jīng)過精細定位之后，被分割成了兩個相連QTLs——15q22（LOD值2.73）和15q25（LOD值

5、5.63）。其中，15q22QTL下有LIPC基因，基因啟動子區(qū)SNP rs1800588通過QTDT計算被證明在我們的人群中與HDL-C水平顯著相關（P=0.0067），表明15q22 QTL可能是由rs1800588所導致的。15q25位點則是迄今為止被發(fā)現(xiàn)的最為顯著的影響HDL-C水平的QTL，這個位點的發(fā)現(xiàn)，也為今后對HDL-C調(diào)節(jié)機制的研究提供了新的線索。
　　 文章第二部分，新近被報道的3個與HDL-C相關的SNPs

6、和6個與甘油三酯相關的SNPs（rs1323432、rs2338104、rs4846914、rs16996148、rs17321515、rs17145738、rs1748195、rs12130333），亟待在其他人群中得以驗證。本研究采用1231個心肌梗塞病人和560個正常對照，對以上8個SNPs進行了基因分型，對于所得結(jié)果，運用GenerAllinear model進行統(tǒng)計學計算，以期在我們的1231心梗病人和560正常人中驗證以上S

7、NPs。結(jié)果顯示，3個在全基因組關聯(lián)分析中與HDL-C顯著相關SNPs：rs1323432、rs2338104和rs4846914，無論是在1231心梗病人群體中，還是560正常人群中，亦或是合并人群中，均與HDL-C的水平不相關；6個在全基因組關聯(lián)分析中與HDL-C顯著相關SNPs：rs4846914、rs16996148、rs17321515、rs17145738、rs1748195、rs12130333也顯示了類似的結(jié)果，在我們的