丹參素腦靶向衍生物的設(shè)計合成及代謝研究.pdf

1、丹參素(Danshensu，DSS)是中藥丹參的主要活性成分，臨床上被用于缺血性心腦血管疾病的輔助治療。但是由于DSS化學(xué)性質(zhì)不穩(wěn)定、體內(nèi)半衰期短、腦靶向性較差等，這限制了其作為腦血管疾病治療藥物的應(yīng)用。因此，本文開展了針對DSS的腦靶向衍生物設(shè)計、合成、體外穩(wěn)定性以及體內(nèi)腦靶向評價等工作。研究結(jié)果如下:
　　1.采用計算機(jī)藥物預(yù)測軟件對設(shè)計的14種衍生物的腦靶向相關(guān)參數(shù)進(jìn)行預(yù)測，最終選擇DT1、DT3和DT4作為目標(biāo)分子進(jìn)行化學(xué)

2、合成及表征。
　　以具有抑制P-糖蛋白(P-glycoprotein，P-gp)外排作用的川芎嗪(Tetramethypyrazine，TMP)及其衍生物為載體，基于腦靶向前藥設(shè)計原理，設(shè)計了14種DSS腦靶向衍生物。采用計算機(jī)藥物預(yù)測軟件對影響藥物腦靶向性的重要參數(shù)logP、BB及P-gp親和力進(jìn)行預(yù)測，綜合考慮各項預(yù)測參數(shù)及合成難易等因素，最終選擇DT1、DT3和DT4作為待合成的目標(biāo)化合物。
　　將化學(xué)合成的DSS與2

3、-溴甲基-3，5，6-三甲基吡嗪進(jìn)行酯化反應(yīng)，合成了目標(biāo)化合物DT1;對DT1進(jìn)行全乙酰化或酚羥基乙?；揎?，分別獲得目標(biāo)化合物DT3和DT4。DT1、DT3和DT4的結(jié)構(gòu)經(jīng)質(zhì)譜、紅外光譜及核磁共振確認(rèn)。
　　2.DT1、DT3和DT4在大鼠體外血漿和腦勻漿代謝穩(wěn)定性研究表明:DT3的腦靶向潛力較高。
　　建立了DT1、DT3、DT4以及代謝物TMPM在大鼠血漿和腦勻漿的HPLC定量檢測方法，該方法可以實現(xiàn)各化合物的同步檢測

4、。
　　利用該方法，考察了DT1、DT3和DT4在大鼠血漿和腦勻漿的穩(wěn)定性。研究結(jié)果表明:DT3和DT4的降解均要經(jīng)歷DT3/DT4→ DT1→DSS+TMPM的過程。DT3在血漿中降解相對于DT1和DT4有所減緩，代謝出TMPM的T1/2分別為1.71、1.68和0.77 min; DT3在腦勻漿可快速代謝出TMPM，且濃度呈現(xiàn)平穩(wěn)增加，T1/2達(dá)222.88 min。
　　3.經(jīng)大鼠尾靜脈注射DT3的體內(nèi)藥代動力學(xué)評價，

5、確認(rèn)DT3的腦靶向性優(yōu)于原藥DSS。
　　建立了DT3及DSS在大鼠血漿和腦勻漿的HPLC定量檢測方法，該方法可以實現(xiàn)大鼠體內(nèi)各化合物的同步檢測。
　　利用該方法進(jìn)行了DT3在大鼠血漿和腦勻漿的藥動學(xué)研究。大鼠尾靜脈注射DT3后，大鼠血漿中DT3代謝出原藥DSS的半衰期和平均駐留時間均比SDSS長（MRT:46.177 min vs.9.412 min; t1/2:29.823 min vs.7.571 min）這表明DT3

6、的血漿代謝性質(zhì)有較大的改善。同時，DT3代謝出DSS在腦內(nèi)的分布較直接注射DSS有較大的提高（AUC:13.701 mg/L×min vs.2.783 mg/L×min），且DT3代謝出DSS在腦內(nèi)的半衰期和平均駐留時間均延長（MRT:41.798 min vs.13.226 min; tv2:26.531min vs.9.148 min），消除速率減小(CL:1.460 L/min/kg vs.22.277 L/min/kg)，這表明