基于上位效應(yīng)靶標(biāo)的抗乳腺癌組合藥物發(fā)現(xiàn).pdf

1、乳腺癌是全球女性發(fā)病率和死亡率最高的惡性腫瘤之一。目前治療乳腺癌的藥物主要有內(nèi)分泌治療藥物、化療藥物和靶向藥物，靶向藥物能夠針對特定的致病因素，降低副作用，因此備受人們的青睞。但是靶向藥物大多為單靶標(biāo)藥，對于發(fā)病因素單一的遺傳病治療效果較好，而對于乳腺癌這類復(fù)雜疾病效果較差，并且隨著用藥時間的延長，患者很容易產(chǎn)生耐藥性。組合藥物不僅可以靶向多個致病因素，而且還可以通過協(xié)同作用起到增強療效的效果，另外，組合藥物還可以延緩耐藥性，這些優(yōu)勢使

2、得組合藥物成為目前復(fù)雜疾病治療的趨勢。然而，如何高效地篩選既有抗乳腺癌活性，又能增強療效的組合藥物是一個亟待解決的重要科學(xué)問題。
　　由于基因通常依靠相互作用發(fā)揮功能，乳腺癌的發(fā)生可能不是某幾個主要基因引起，而是由多個疾病關(guān)聯(lián)基因相互作用（上位效應(yīng)）引起的。因此本研究提出假設(shè)，靶向這些具有上位效應(yīng)的疾病關(guān)聯(lián)基因的組合藥物可能會通過協(xié)同作用對疾病產(chǎn)生較大的影響。本課題從以下三個方面驗證了本研究的假設(shè):
　　(1)本課題首先篩選

3、靶向癌癥相關(guān)協(xié)同致死（類似上位效應(yīng)）基因的組合藥物，然后通過對這些組合藥物的療效進行統(tǒng)計分析，發(fā)現(xiàn)抗癌組合藥物比例是組合藥物數(shù)據(jù)庫DCDB(Drug Combination Database)的2.1倍以上，說明本課題篩選的組合藥物顯著富集抗癌組合。
　　(2)為了進一步驗證互作的疾病關(guān)聯(lián)基因?qū)τ诮M合藥物發(fā)現(xiàn)的重要價值。本課題首先利用三種上位效應(yīng)檢測軟件從乳腺癌GWAS(Genome-wide association study)

4、數(shù)據(jù)中鑒別了許多潛在的乳腺癌相關(guān)上位效應(yīng)基因?qū)?。通過篩選靶向這些基因?qū)Φ慕M合藥物，并且對這些組合藥物的療效信息進行了統(tǒng)計分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，本文篩選出的具有抗乳腺癌活性的組合藥物比例是組合藥物數(shù)據(jù)庫DCDB的1.7倍以上，說明篩選效率(6.9％)得到了提高。然后，為了加強上位效應(yīng)基因與乳腺癌的遺傳學(xué)關(guān)聯(lián)程度，進一步提高抗乳腺癌組合藥物篩選效率，本研究篩選了以三種軟件共同篩選的上位效應(yīng)基因?qū)榘袠?biāo)的組合藥物，結(jié)果證明本研究將抗乳腺癌組合的篩選

5、效率提升了5倍以上(35.1％)。
　　(3)為了驗證本研究方法的可靠性，以及避免遺漏有意義的基因互作關(guān)系，本課題利用基于三維基因組建立的基因共開放網(wǎng)絡(luò)對這些基因?qū)M行過濾，過濾后的基因?qū)Ρ徽J(rèn)為是功能相關(guān)且具有上位效應(yīng)的，與乳腺癌的遺傳學(xué)關(guān)聯(lián)程度增強。與上位效應(yīng)基因?qū)ο啾?，過濾后的基因不僅數(shù)目大大縮減，而且以過濾后的基因?qū)榘袠?biāo)的組合藥物對抗乳腺癌藥物組合的篩選效率也提升了3倍以上(20.4％)。
　　最后，本研究篩選了既能