異體肢體移植臨床分析.pdf

1、由創(chuàng)傷、腫瘤、先天性畸形等導(dǎo)致需手術(shù)重建的肢體缺失常見(jiàn)，以美國(guó)為例，每年有約700萬(wàn)人需行組織重建手術(shù)，而約120萬(wàn)人難以使用自體組織重建行截肢手術(shù)。這個(gè)數(shù)字是需要進(jìn)行器官移植患者的2倍。同種異體肢體移植（Limb transplantation）給重建外科的發(fā)展帶來(lái)了很大的期望，目前已經(jīng)在臨床實(shí)踐中取得了很大的進(jìn)步。 但是異體肢體移植是所謂的“非生命必需”器官移植（non-vital organ transplantation

2、），也就是說(shuō)：這類器官移植不是為了拯救患者生命，而是為了改善和提高患者的生活質(zhì)量。而且異體肢體移植不同于內(nèi)臟器官移植，它由皮膚、肌肉、神經(jīng)、肌腱、骨骼等各種抗原性不同的組織組成，其中以皮膚的抗原性最強(qiáng)，最容易發(fā)生排斥反應(yīng)，移植后長(zhǎng)期應(yīng)用大量免疫抑制劑所帶來(lái)的毒副作用也是人們關(guān)注的焦點(diǎn)。雖然各種新型的免疫抑制劑提高了治療效果，減少了急性排斥反應(yīng)和免疫抑制劑的危害。但是應(yīng)用免疫抑制劑后仍不可避免的導(dǎo)致很多繼發(fā)不良反應(yīng)。另外，在目前即使應(yīng)用強(qiáng)

3、有力的免疫抑制治療，慢性排斥反應(yīng)所導(dǎo)致移植物功能衰竭也難以避免。 自從1998年法國(guó)成功完成世界首例異體手移植以來(lái)，異體肢體移植已經(jīng)開(kāi)展十年時(shí)間，除個(gè)別肢體外，移植肢體獲得長(zhǎng)期存活。作為一種探索性的研究，有必要對(duì)近十年的研究通過(guò)循證醫(yī)學(xué)中描述性系統(tǒng)分析的方法進(jìn)行綜合分析。利用循證醫(yī)學(xué)中臨床決策方法對(duì)有爭(zhēng)議的問(wèn)題進(jìn)行歸納整理，有利于為進(jìn)一步的研究提供可靠的依據(jù)。 本研究首先對(duì)我院三例異體手移植患者進(jìn)行了長(zhǎng)期隨訪，根據(jù)隨訪結(jié)

4、果提出臨床問(wèn)題，通過(guò)循證醫(yī)學(xué)方法尋找目前所有與異體肢體移植相關(guān)文獻(xiàn)，按照納入排除標(biāo)準(zhǔn)選擇最佳證據(jù)，對(duì)新開(kāi)展領(lǐng)域不可能獲得大樣本的臨床資料，所以說(shuō)就很難進(jìn)行大樣本的研究，如果要想對(duì)該領(lǐng)域有進(jìn)一步的了解，就必須通過(guò)對(duì)很有限的這些個(gè)案來(lái)進(jìn)行分析，個(gè)案記錄的信息越全面，越具體，價(jià)值就越大。 組織病理學(xué)診斷一直是診斷器官組織移植排斥反應(yīng)的“金標(biāo)準(zhǔn)”，對(duì)于異體肢體移植來(lái)說(shuō)，病例數(shù)目少，雖然對(duì)于皮膚急性排斥反應(yīng)已經(jīng)有了相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)，但仍需要不斷補(bǔ)

5、充和修正。慢性排斥反應(yīng)的病理特征仍未見(jiàn)報(bào)道。 目的: 隨訪我院3例異體手移植患者，了解目前異體手移植狀態(tài)及面臨的問(wèn)題；分析異體肢體移植研究現(xiàn)狀及發(fā)展動(dòng)態(tài)；探討可能發(fā)生的副作用及治療預(yù)防措施；探討對(duì)異體肢體移植急、慢性排斥反應(yīng)的認(rèn)識(shí)；探討免疫抑制劑的合理配伍及劑量；探討病理學(xué)監(jiān)測(cè)在異體肢體移植中的作用 方法: 1、1999.9-2009.3對(duì)我院進(jìn)行的三例異體手移植患者移植術(shù)前準(zhǔn)備、移植手術(shù)、移植術(shù)后康復(fù)、

6、監(jiān)測(cè)進(jìn)行系統(tǒng)性回顧分析。 2、根據(jù)隨訪發(fā)現(xiàn)的臨床問(wèn)題，按PICO程式（Participant，Intervention，Comparator，Outcome）制定相應(yīng)的詳細(xì)的納入與排除標(biāo)準(zhǔn)（包括研究對(duì)象的特征、干預(yù)措施以及結(jié)局指標(biāo)），同時(shí)根據(jù)擬定的上述標(biāo)準(zhǔn)制定出系統(tǒng)、全面的檢索策略，文獻(xiàn)設(shè)計(jì)類型不受隨機(jī)、對(duì)照、雙盲的限制。納入符合標(biāo)準(zhǔn)的各級(jí)文獻(xiàn)。 3、計(jì)算機(jī)檢索Cochrane圖書(shū)館、Medline數(shù)據(jù)庫(kù)、Embase數(shù)

7、據(jù)庫(kù)、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)、中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)和維普全文數(shù)據(jù)庫(kù)，手工檢索相關(guān)文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)及涉及異體肢體移植的6種中文雜志，包含Google等搜索引擎及灰色文獻(xiàn)。收集包含異體肢體移植病例研究文獻(xiàn)，提取涉及免疫抑制劑使用、副作用發(fā)生種類及治療措施、急性排斥反應(yīng)發(fā)生表現(xiàn)及相應(yīng)處理的文獻(xiàn)。 4、收集的文獻(xiàn)均為病例報(bào)告，按牛津循證醫(yī)學(xué)中心進(jìn)行質(zhì)量分級(jí)均為D級(jí)證據(jù)，無(wú)法進(jìn)行定量分析，因此通過(guò)描述進(jìn)行定性評(píng)價(jià)。 5、收集我院三例患

8、者1999.9-2005.7進(jìn)行的23個(gè)時(shí)間點(diǎn)（常規(guī)活檢、急性排斥反應(yīng)、截肢）52個(gè)活檢組織塊（皮膚、肌腱、肌肉、神經(jīng)、血管、疤痕、骨骼），重新切片，分別進(jìn)行HE染色及免疫組化二步法染色，采用CD3、CD4、CD8、CD68、CD20、FOXP3抗體。 結(jié)果: 1、三例異體手移植患者在應(yīng)用免疫抑制劑條件下2例存活，1例術(shù)后29個(gè)月截肢，發(fā)生靜脈栓塞、腹痛、高血糖、心理障礙、激素性皮炎、真菌感染、高血壓、胃腸不適、冷耐受不

9、良9種并發(fā)癥；急性排斥反應(yīng)發(fā)生9次，長(zhǎng)期存活病例均發(fā)生慢性排斥反應(yīng)。移植肢體早期功能恢復(fù)良好，隨著慢性排斥反應(yīng)的發(fā)生，功能逐漸下降，9年HTSS評(píng)分為44（單手）、64（雙手）。 2、納入文獻(xiàn)20篇（33例），均為病例報(bào)告?；颊叽婊盥?00%，移植肢體存活率91%。其中涉及免疫抑制劑使用情況13篇（22例），免疫抑制劑誘導(dǎo)期用藥10例患者（47%）使用了抗胸腺細(xì)胞球蛋白（antithymocyte globulin，ATG）+他

10、克莫司（tacrolimus，F(xiàn)K506）+霉酚酸酯（Mycophenolate Mofetil，MMF）+甲基強(qiáng)的松龍（methylprednisolone，MPED）方案，2例患者（10%）使用了巴利昔單抗（Basiliximab）+MMF+FK506+強(qiáng)的松（Prednisone，Pred）方案，4例患者（18%）使用Campath方案，1例患者（5%）使用阿侖單抗（alemtuzumab）+MPED方案，1例患者（5%）使用了A

11、TG+FK506+MMF+MPED+alemtuzumab方案，2例患者（9%）使用環(huán)磷酰胺（Cytoxan，CTX）方案，1例患者（5%）使用了ATG+MPED方案。維持期用藥13例患者使用FK506+MMF+Pred方案（61%），3例患者使用FK506+MMF方案（14%），1例患者使用西羅莫司（Sirolimus）+MMF+Pred（5%）方案，2例患者使用FK506+MMF+Pred方案半年后停止MMF（10%），1例使用FK

12、506+MMF+Pred過(guò)程中更換FK506為Sirolimus（5%），1例使用FK506+MMF+Pred過(guò)程中更換MMF為依維莫司（Everolimus）（5%）。 3、并發(fā)癥種類及治療措施15篇（20例），其中與手術(shù)相關(guān)并發(fā)癥5種，與免疫抑制劑相關(guān)并發(fā)癥14種，無(wú)腫瘤發(fā)生。 4、急性排斥反應(yīng)11篇（19例），共發(fā)生排斥反應(yīng)47次，其中一年內(nèi)發(fā)生21次（44.7%），兩年內(nèi)發(fā)生6次（12.8%），三年內(nèi)發(fā)生3次（6

13、.4%），四年內(nèi)發(fā)生2次（4.2%），五年內(nèi)發(fā)生3次（6.4%），六年內(nèi)發(fā)生1次（2.1%）。處理方法以增加激素用量及使用單克隆抗體為主。 5、五年以上隨訪病例功能評(píng)價(jià)2篇（10例）。采用HTSS評(píng)分單手移植患者平均分66分（50-89.5分），雙手移植患者平均分左手80.8分（64-94分）、右手81.7分（64-95分）。 6、移植早期病理結(jié)果顯示表皮角化過(guò)度，真皮內(nèi)血管周圍有淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)，第三周時(shí)達(dá)高峰，術(shù)后七月趨

14、于正常，早期神經(jīng)、肌肉、肌腱實(shí)質(zhì)無(wú)免疫損傷，結(jié)締組織血管周圍淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)，骨組織無(wú)異常。 7、按照Banff復(fù)合組織移植皮膚急性排斥反應(yīng)四度分級(jí)，所有分級(jí)急性排斥反應(yīng)均發(fā)生，淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)以CD3+T淋巴細(xì)胞為主，CD4+T淋巴細(xì)胞少見(jiàn)，CD8+效應(yīng)T淋巴細(xì)胞于高級(jí)別排斥反應(yīng)中增多，CD20+B淋巴細(xì)胞及CD68+巨噬細(xì)胞于各級(jí)急性排斥反應(yīng)中均可見(jiàn)。FOXP3+T調(diào)節(jié)細(xì)胞（Treg）偶見(jiàn)。 8、截肢時(shí)病理學(xué)結(jié)果大血管壁、肌

15、腱組織、肌肉均有實(shí)質(zhì)性損害，神經(jīng)損害不明顯，但組織周圍血管均有炎性細(xì)胞浸潤(rùn)。 9、慢性排斥反應(yīng)時(shí)病理學(xué)表現(xiàn)為表皮過(guò)度角化，真皮內(nèi)淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)，血管增生，血管壁上及血管周圍炎性細(xì)胞浸潤(rùn)，部分血管呈纖維素樣壞死，管壁增厚，洋蔥皮樣外觀。真皮內(nèi)有漿細(xì)胞、淋巴細(xì)胞等慢性炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)。 結(jié)論: 1、在免疫抑制劑應(yīng)用前提下，異體肢體移植可以長(zhǎng)期存活。 2、目前的免疫抑制劑配伍方案均可獲得移植物長(zhǎng)期存活，但最佳配伍方案

16、仍需設(shè)計(jì)嚴(yán)謹(jǐn)大樣本高質(zhì)量隨機(jī)對(duì)照研究。 3、目前證據(jù)表面異體肢體移植并發(fā)癥與器官移植相似，尚未見(jiàn)腫瘤等影響生命嚴(yán)重并發(fā)癥發(fā)生。 4、目前證據(jù)表明急性排斥反應(yīng)多于術(shù)后1年內(nèi)發(fā)生，更換免疫抑制劑易誘發(fā)免疫抑制劑，經(jīng)正確診斷，大多數(shù)急性排斥反應(yīng)可逆轉(zhuǎn)。 5、病理學(xué)監(jiān)測(cè)表明我院患者早期存在急性排斥反應(yīng)現(xiàn)象，但無(wú)相應(yīng)臨床表現(xiàn)，考慮為亞臨床急性排斥反應(yīng)，應(yīng)積極早期藥物干預(yù)以提高療效。 6、病理學(xué)監(jiān)測(cè)移植肢體急性排斥反