家族性高膽固醇血癥剪接突變篩查及其功能學(xué)研究.pdf

1、分類號： 密級：U D C ： 學(xué)號：406530515732南 昌 大 學(xué) 碩 士 研 究 生學(xué) 位 論 文家族性高膽固醇血癥剪接突變篩查及其功能學(xué)研 家族性高膽固醇血癥剪接突變篩查及其功能學(xué)研究Screening and functional study for splicing mutationin familial hypercholesterolemia蘇秋云 蘇秋云培養(yǎng)單位（院、系）：公共衛(wèi)生學(xué)院指導(dǎo)教師姓名、職稱：鄧立彬

2、副教授申請學(xué)位的學(xué)科門類：醫(yī)學(xué)學(xué)科專業(yè)名稱：公共衛(wèi)生與預(yù)防醫(yī)學(xué)論文答辯日期：2018 年 5 月答辯委員會主席：評閱人：2018 年 5 月摘要I摘 要背景： 背景：家族性高膽固醇血癥（Familial hypercholesterolemia, FH, OMIM #143890）是一種常見且嚴重的常染色體顯性單基因遺傳性疾病，以血漿總膽固醇和低密度脂蛋白膽固醇明顯升高、皮膚黃色瘤、早發(fā)冠心病為主要特征。FH是一種遺傳異質(zhì)性很高的疾病，

3、基于家系樣本的致病基因定位策略已發(fā)現(xiàn) 13 個基因與膽固醇代謝紊亂有關(guān)， 包括 LDLR、 apoB-100、 PCSK9、 ABCG5 和 ABCG8等。傳統(tǒng)的研究認為，F(xiàn)H 主要的發(fā)病機制是致病基因蛋白質(zhì)編碼區(qū)的相關(guān)突變引起蛋白結(jié)構(gòu)或功能改變，如 LDLR 基因突變，引起細胞膜表面的 LDLR 缺如或結(jié)構(gòu)功能異常，導(dǎo)致全身組織對血循環(huán)低密度脂蛋白利用障礙并在組織內(nèi)過度淤積。 近年來的研究提示，蛋白質(zhì)編碼區(qū)的相關(guān)突變并不能說明 FH

4、全部的發(fā)病原因。因此，需要更深入的研究。RNA 剪接（RNA splicing）是真核生物轉(zhuǎn)錄過程中的一個重要步驟，它將基因序列中的非編碼部分（內(nèi)含子）從序列中剪除，將編碼部分（外顯子）連接起來得到前體 mRNA。異常剪接也會引起蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)和功能改變，是疾病發(fā)生的一個常見原因。有相當一部分突變位于非蛋白質(zhì)編碼區(qū)的內(nèi)含子區(qū)域，可能通過影響剪接模式而導(dǎo)致疾病的發(fā)生。目前推測，在單基因遺傳病中，大約1/3 的變異會引起 mRNA 的異常剪接

5、。 因此， 異常剪接是單基因遺傳病另一個重要的發(fā)病機制，需要一個系統(tǒng)的方案對異常剪接進行篩查。RNA 剪接廣泛存在于真核生物中，面對巨大而復(fù)雜的基因組數(shù)據(jù)，僅利用傳統(tǒng)的實驗方法還不能滿足剪接位點的研究需要，這就迫切要求一種能精確計算預(yù)測剪接位點的生物信息學(xué)方法來指導(dǎo)實驗的順利進行。常用的剪接位點的預(yù)測方法有 MaxEntScan，NNSPLICE 和 NetGene2 等。但是，這些方法對預(yù)測結(jié)果的解釋還沒有達成共識，對于剪接位點評分解