創(chuàng)傷性骨髓炎的臨床特征及干擾素γ單核苷酸基因多態(tài)性與其發(fā)病風險相關性的研究.pdf

1、骨髓炎在其病理生理學、臨床表現及相關的治療處理上都是一種異質性疾病，Waldvogel等將骨髓炎分為創(chuàng)傷性骨髓炎、糖尿病性骨髓炎及血源性骨髓炎。近年來隨著創(chuàng)傷救治技術的不斷提高，隨之嚴重創(chuàng)傷患者生存率大大提高，繼而發(fā)生創(chuàng)傷性骨髓炎的患者也不斷增多。由于創(chuàng)傷性骨髓炎治療方式復雜、治療周期長、復發(fā)率高、致殘率高等特點，使得其對于臨床醫(yī)生來講是相當大的挑戰(zhàn)。該病不僅使患者自身承擔相當大的身心壓力，同時也增加整個社會醫(yī)保系統(tǒng)的經濟負擔。故而，對

2、該病深入系統(tǒng)的研究亟待進行，以能夠更好地解決上述的這些問題。本課題就從創(chuàng)傷性骨髓炎的臨床特征及單核苷酸基因多態(tài)性與其發(fā)病風險的相關性兩方面出發(fā)對該疾病展開相關研究。
　　第一部分 創(chuàng)傷性骨髓炎的臨床特征
　　目前創(chuàng)傷性骨髓炎的臨床特征研究較多，但不同文獻所報道的結果之間卻存在較大差異。筆者推測這可能與地理環(huán)境、經濟發(fā)展情況、文化差異、人種等多種因素有關。其次，多數研究是根據年齡、解剖位置等對創(chuàng)傷性骨髓炎進行亞組分析。同時，樣

3、本量較小也限制對創(chuàng)傷性骨髓炎本質有一個清楚的認識。此外，隨著創(chuàng)傷治療技術的進步，其臨床特征也在發(fā)生變化。盡管既往諸多文獻報道該疾病的臨床特點，但目前尚缺乏專門針對中國人該疾病臨床特征的大樣本的全方位綜合性報道。血清學炎癥因子水平的檢測是實驗室檢查的重要方面，對于早期初步判斷是否存在感染具有非常重要的價值。既往研究多針對急性期感染或者假體周圍感染所進行，專門針對創(chuàng)傷性骨髓炎方面的文獻較少。另外，血清白介素-6(interleukin-6，

4、IL-6)、腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)與血清淀粉樣蛋白A(Serum amyloidA SAA)也具有一定的感染診斷價值，但關于它們對于創(chuàng)傷性骨髓炎是否也具有診斷價值目前尚未明確。
　　研究目的：回顧性分析華南地區(qū)單中心創(chuàng)傷性骨髓炎的臨床特征，判斷術前血清炎癥因子(WBC，ESR,CRP,PCT,IL-6，TNF-α，SAA)水平在診斷創(chuàng)傷性骨髓炎中的價值。
　　研究方法：

5、搜集自2010年1月至2016年12月就診于南方醫(yī)院創(chuàng)傷骨科、明確診斷為四肢創(chuàng)傷性骨髓炎患者的相關臨床數據信息并進行統(tǒng)計學分析。
　　研究結果：共納入創(chuàng)傷性骨髓炎患者421例，有259例(61.52％)為內植物相關創(chuàng)傷性骨髓炎，其余162例(38.48％)為非內植物相關創(chuàng)傷性骨髓炎。男女性別比例為：4.69∶1。內植物相關創(chuàng)傷性骨髓炎患者男性比例更高(x2=5.033，P=0.025)。創(chuàng)傷性骨髓炎患者的平均發(fā)病年齡為37.13±

6、16.268歲。421例創(chuàng)傷性骨髓炎患者中，開放性損傷267例(63.42％)，最常見的創(chuàng)傷形式為交通傷(141例，33.49％)。單發(fā)部位感染361例(85.75％)，多發(fā)部位感染60例(14.25％)。361例單發(fā)部位感染的患者中，最常見的感染部位是脛骨(178例，49.31％)，之后為股骨(81例，22.44％)、跟骨(42例，11.63％)。術中標本致病菌培養(yǎng)陽性率為63.91％，其中單一菌種所致感染173例(80.09％)，混

7、合菌種所致感染43例(19.91％)。173例由單一致病菌所致的骨感染中，最常見的致病菌為金黃色葡萄球菌(57例，32.95％)，之后為銅綠假單胞菌(45例，26.01％)、糞腸球菌（9例，5.20％）、大腸埃希菌（9例，5.20％)。內植物相關與非內植物相關創(chuàng)傷性骨髓炎單一致病菌的分布具有顯著性差異(x2=43.155，P=0.019)。創(chuàng)傷性骨髓炎患者截肢率為4.99％，內植物相關與非內植物相關創(chuàng)傷性骨髓炎截肢率之間的差異具有統(tǒng)計學

8、意義（x2=10.136，P=0.001)。最終納入420例患者的血清炎癥因子數據進行分析，術前陽性率依次為TNF-α(65.48％,129/197)、IL-6(57.49％,119/207)、ESR(56.71％,207/365)、SAA(53.04％,61/115)、CRP(46.03％,174/378)、PCT(36.36％,84/231)、WBC(13.81％,58/420)，術前這7種血清炎癥因子的陽性率在內植物與非內植物相關

9、創(chuàng)傷性骨髓炎患者間并不具有統(tǒng)計學差異(P＞0.05）。男性患者的WBC水平(6.98vs.6.41，P=0.002)及CRP水平(4.70vs.3.76，P=0.008)顯著高于女性，而ESR水平(18.00vs.30.00，P=0.002)和PCT水平(0.040vs.0.030，P=0.014)則顯著低于女性。60歲以上組患者的術前血清炎癥因子WBC水平顯著低于60歲以下組患者(6.42vs.6.95，P=0.042)。術前7種血清

10、炎癥因子的水平在內植物與非內植物相關創(chuàng)傷性骨髓炎之間的差別并不具有顯著的統(tǒng)計學意義。多部位感染患者的血清炎癥因子ESR和PCT的血清水平中位值均顯著高于單發(fā)感染患者(P＜0.05）。培養(yǎng)結果陽性患者的炎癥因子CRP，IL-6與TNF-α血清水平顯著高于陰性結果組(P＜0.05)。多種致病菌感染時，患者術前CRP血清水平顯著高于單一致病菌感染時血清水平(P=0.039)。開放性損傷患者術前血清TNF-α水平顯著高于閉合性損傷患者(P=0.

11、014)。
　　研究結論：華南地區(qū)創(chuàng)傷性骨髓炎為骨髓炎的主要亞型，約占70％;四肢創(chuàng)傷性骨髓炎好發(fā)于男性，女性創(chuàng)傷后創(chuàng)傷性骨髓炎首次發(fā)病年齡明顯高于男性;創(chuàng)傷性骨髓炎多繼發(fā)于開放性損傷，主要致傷原因為交通傷;該病以單一感染部位為主，最常見于下肢：脛骨與股骨;術中取標本致病菌培養(yǎng)陽性率為63.91％,最常見致病菌為金黃色葡萄球菌;隨著治療方式的進步，創(chuàng)傷性骨髓炎的截肢率相對較低，約為5％;內植物相關與非內植物相關創(chuàng)傷性骨髓炎在性別比

12、、創(chuàng)傷性質、單發(fā)感染常見部位分布、單一致病菌常檢出菌種分布及截肢率方面均存在顯著差異。組織病理學診斷作為創(chuàng)傷性骨髓炎的金標準有假陰性可能。此外，TNF-α，IL-6和ESR是創(chuàng)傷性骨髓炎中相對更具診斷價值的血清炎癥因子，而WBC診斷價值有限;內植物相關與非內植物相關的血清炎癥因子陽性率及血清炎癥因子水平差別不大;性別、年齡、感染部位數量、培養(yǎng)結果、致病菌數量及外傷的性質可對血清炎癥因子水平產生不同程度的影響;男性患者、多發(fā)部位感染、致病

13、菌培養(yǎng)結果陽性、多種致病菌感染及開放性損傷致骨髓炎時，血清炎癥因子水平可能更高。
　　第二部分 干擾素γ單核苷酸基因多態(tài)性與創(chuàng)傷性骨髓炎發(fā)病風險相關性的研究
　　既往研究從單核苷酸基因多態(tài)性(Single Nucleotide Polymorphism，SNP)的角度進行慢性骨髓炎發(fā)病風險的研究。而目前專門針對中國人口創(chuàng)傷后創(chuàng)傷性骨髓炎的基因易感性相關研究非常有限。基于中國骨髓炎以創(chuàng)傷性骨髓炎為主、人種與西方不同以及經濟發(fā)展

14、水平的多方面因素，推測國人創(chuàng)傷后的創(chuàng)傷性骨髓炎易感基因與西方人口不同。
　　研究目的：探討IFN-γ基因多態(tài)性(rs2430561)與創(chuàng)傷后創(chuàng)傷性骨髓炎發(fā)病風險的相關性。
　　研究方法：本部分試驗為病例對照研究，試驗組病例來源于2013年8月至2015年10月間就診于南方醫(yī)院創(chuàng)傷骨科、明確診斷為創(chuàng)傷性骨髓炎的患者，對照組來源于經南方醫(yī)院體檢中心確認無任何基礎疾病的健康人;所有參與者簽署知情同意書后經肘正中靜脈采血2ml，采用

15、SNaPshot分型方法進行IFN-γ的SNP位點rs2430561的基因分型檢測。試驗組和對照組之間進行基因型分布及等位基因頻率差異的比較，采用卡方檢驗或者Fisher精確檢驗方法;而對于二分類變量則采用百分率的形式表示，各組之間的率的比較采用卡方檢驗;應用遺傳學模型探討基因多態(tài)性與疾病風險的相關性;當P≤0.05時認為差異具有統(tǒng)計學意義。
　　研究結果：共納入試驗組189例，對照組200例，共計389例受試者。兩組在性別組成(

16、x2=3.536，P=0.06)及年齡(Z=-0.169，P=0.866)方面均具有可比性;數據分析表明：對照組200例患者rs2430561位點HWE平衡檢測結果：x2=3.717，P=0.054＞0.05;創(chuàng)傷性骨髓炎組患者的突變型等位基因A的頻率顯著高于對照組(17.76％vs.10.19％，P=0.013，OR=1.742，95％CI1.122-2.705)。此外，有兩種遺傳學模型結果表明：該位點多態(tài)性與創(chuàng)傷性骨髓炎的發(fā)病風險存