pH響應(yīng)Y型兩親聚合物的合成、載藥性能及體外抗腫瘤活性研究.pdf

1、兩親性聚合物膠束用于抗腫瘤藥物的輸送是近年來(lái)的研究熱點(diǎn)之一?；谀[瘤組織的高通透性和滯留效應(yīng)(EPR)，不僅有效增加藥物到達(dá)腫瘤組織，提高了藥物的治療效果，同時(shí)也降低了藥物對(duì)正常組織的毒副作用。其中，利用腫瘤間質(zhì)或胞內(nèi)溶酶體/內(nèi)涵體所呈現(xiàn)的弱酸性，大量文獻(xiàn)報(bào)道了不同種類的pH響應(yīng)性聚合物膠束并將其應(yīng)用于抗癌藥物的輸送，顯著提高了藥物的治療效率。然而，目前研究較多的是兩親性線性聚合物膠束，近年來(lái)的研究結(jié)果表明非線性的兩親性聚合物因其結(jié)構(gòu)特

2、異性在藥物輸送過(guò)程中具有一些特殊的性能，如組裝體形貌的調(diào)控、藥物負(fù)載、釋放動(dòng)力學(xué)以及體內(nèi)外治療效率等等。在本論文中，以甲氧基聚乙二醇(mPEG)作為親水單元，聚乙氧基乙基縮水甘油醚(PEEGE)和聚己內(nèi)酯(PCL)分別作為疏水單元，合成了兩類Y型兩親聚合物，并在支點(diǎn)處引入了pH響應(yīng)基團(tuán)縮酮結(jié)構(gòu)，考察其結(jié)構(gòu)及組成與載藥性能間的內(nèi)在聯(lián)系，研究載藥納米膠束對(duì)腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)抑制效果。具體內(nèi)容如下:
　　1、將聚乙二醇單甲醚與間二氯芐和縮酮

3、分別通過(guò)醚化反應(yīng)進(jìn)行偶聯(lián)得到mPEG-DMX-Ketal，采用四氧化鋨和N-甲基-N-氧化嗎啉(NMO)共氧化體系對(duì)聚合物進(jìn)行氧化，加入引發(fā)劑二苯基鉀(DPMK)，引發(fā)乙氧基乙基縮水甘油醚(EEGE)的陰離子活性開(kāi)環(huán)聚合(AROP)得到一種pH響應(yīng)性的Y型兩親聚合物mPEG-Ketal-(PEEGE)2。作為對(duì)比，采用相近的方法設(shè)計(jì)合成一種非pH敏感的Y型兩親聚合物mPEG-b-(PEEGE)2。為了比較不同聚合單元的載藥性能，分別以m

4、PEG-Ketal-2OH和APEG-2OH作為聚合反應(yīng)中的大分子引發(fā)劑，并添加辛酸亞錫作為催化劑，通過(guò)己內(nèi)酯(ε-CL)的開(kāi)環(huán)聚合，得到兩種Y型聚合物mPEG-Ketal-(PCL)2和mPEG-b-(PCL)2。通過(guò)調(diào)節(jié)引發(fā)劑與聚合單體的投料比，得到親疏水嵌段比不同的兩親聚合物。利用核磁氫譜(1H-NMR)、傅立葉紅外(FT-IR)和凝膠滲透色譜(GPC)對(duì)聚合物的結(jié)構(gòu)及分子量進(jìn)行了表征。通過(guò)差示掃描量熱儀(DSC)對(duì)聚合物的結(jié)晶行

5、為及熔融性能進(jìn)行了表征。
　　2、在上述基礎(chǔ)上，將制備得到的Y型兩親聚合物通過(guò)旋蒸法制備成聚合物膠束。通過(guò)動(dòng)態(tài)光散射(DLS)和透射電子顯微鏡(TEM)表征了聚合物膠束的尺寸和形貌，并利用芘熒光探針?lè)y(cè)定了各聚合物的臨界膠束濃度(CMC)。將mPEG-Ketal-(PEEGE25)2和mPEG-Ketal-(PCL25)2的聚合物膠束在不同pH條件下進(jìn)行水解，通過(guò)觀察膠束的尺寸變化趨勢(shì)研究膠束的降解情況及其對(duì)pH的響應(yīng)性。以阿霉素

6、為藥物模型，探究了各聚合物膠束的載藥性能，并將聚合物載藥膠束在不同pH下進(jìn)行體外藥物釋放，結(jié)果表明mPEG-Ketal-(PCL25)2具有良好的pH響應(yīng)性。采用MTT法對(duì)mPEG-Ketal-(PCL25)2和mPEG-b-(PCL25)2的空白膠束及其載藥膠束的細(xì)胞毒性進(jìn)行探索，結(jié)果表明聚合物膠束具有無(wú)毒性和良好的生物相容性。其中，載藥膠束對(duì)腫瘤細(xì)胞具有顯著的抗癌效果，且細(xì)胞的存活率隨著阿霉素劑量的增加而降低，mPEG-Ketal-