聚酯基類生物材料——曲安奈德藥膜的表征和優(yōu)化.pdf

1、目的:
　　探索聚酯基類生物材料-曲安奈德藥膜的制備、表征和優(yōu)化，確定藥膜體外、體內(nèi)的緩釋性能及藥物在眼內(nèi)的分布情況，以獲得一種理想的生物可降解的治療眼后段疾病的鞏膜表面貼附緩釋藥膜。
　　方法:
　　以聚己內(nèi)酯(PCL)作為載體，曲安奈德(TA)作為模型藥物，采用噴霧干燥的方法制備出PCL-TA緩釋藥膜，將該藥膜縫合在兔眼和豚鼠鞏膜表面，進(jìn)行緩釋藥膜的體內(nèi)研究，將取下的藥膜進(jìn)行掃描電鏡觀察和凝膠色譜儀(GPC)分子量

2、的測(cè)定以確定生物材料在動(dòng)物體內(nèi)的降解情況。將該藥膜縫合在動(dòng)物眼球鞏膜表面，測(cè)定動(dòng)物眼球組織內(nèi)不同部位的藥物濃度，了解藥物在眼球內(nèi)的差異分布情況，以確定該藥膜治療眼后段疾病是否有較好的靶向作用。
　　在研究過(guò)程中發(fā)現(xiàn)聚己內(nèi)酯(PCL)材料降解比釋藥緩慢，故采用激光打孔和更換材料兩種不同的方法進(jìn)行藥膜的優(yōu)化。
　　對(duì)上述聚己內(nèi)酯-曲安奈德(PCL-TA)藥膜進(jìn)行激光打孔，根據(jù)藥膜上孔洞分布情況的不同將藥膜分成三組，將藥膜縫合在灰

3、兔眼球鞏膜表面，以確定激光打孔是否可以加速藥膜的降解。
　　選用四種不同聚酯基類生物材料聚羥基乙酸((LA∶GA75∶25)和聚己內(nèi)酯的1∶1共混材料PLGA(75∶25)/PCL、聚羥基乙酸(LA∶GA50∶50)和聚己內(nèi)酯的1∶1共混材料PLGA(50∶50)/PCL、聚左旋乳酸己內(nèi)酯P(LLA-CL)、聚乳酸-三亞甲碳酸酯共聚物P(DLLA-TMC))作為載體，曲安奈德作(TA)為模型藥物，采用上述相同的方法制備出四種載藥量

4、相近、厚度、大小均相同的緩釋藥膜，進(jìn)行體外釋放研究，根據(jù)體外釋放的結(jié)果，從中挑選兩種藥膜并縫合在兔子鞏膜表面進(jìn)行臨床觀察，了解緩釋藥膜的生物相容性和藥膜在體內(nèi)的降解情況，將取下的藥膜進(jìn)行掃描電鏡觀察和凝膠色譜儀(GPC)分子量測(cè)定確定材料降解情況，以選出更加優(yōu)化的緩釋藥膜。最后，再次對(duì)比聚己內(nèi)酯—曲安奈德緩釋藥膜與聚左旋乳酸己內(nèi)酯—曲安奈德緩釋藥膜體外釋放情況，確定兩種藥膜的優(yōu)劣性。
　　結(jié)果:
　　用噴霧干燥法制備的PCL

5、-TA緩釋藥膜載藥量為56.3023±0.8124％，藥膜厚度為341±8μm，PCL-TA緩釋藥膜體外釋放結(jié)果顯示與等量的裸藥相比，緩釋藥膜表現(xiàn)出更加持久緩釋的釋藥趨勢(shì)，藥膜釋藥比裸藥緩慢3倍，釋藥時(shí)間從30天延長(zhǎng)至90天。收集不同時(shí)間點(diǎn)從動(dòng)物體內(nèi)取下的緩釋藥膜，在電鏡下觀察和凝膠色譜儀測(cè)定分子量的結(jié)果均顯示藥膜中的生物材料在一定程度上有所降解，降解從植入后第三個(gè)月開始明顯，第4個(gè)月分子量約有25％變小。靶向治療實(shí)驗(yàn)一結(jié)果表明，鞏膜表

6、面藥膜組，豚鼠和兔子給藥側(cè)的玻璃體、視網(wǎng)膜、脈絡(luò)膜藥物濃度明顯高于對(duì)側(cè)（豚鼠玻璃體給藥側(cè)VS對(duì)側(cè):916.55±586.17ng/ml VS482.94±279.64ng/ml;兔子玻璃體給藥側(cè)VS對(duì)側(cè):156.29±129.02ng/ml VS19.48±26.39ng/ml;豚鼠脈絡(luò)膜/視網(wǎng)膜給藥側(cè)VS對(duì)側(cè):9200.77±10877.62 ng/mlVS634.43±1253.02 ng/ml;兔子脈絡(luò)膜給藥側(cè)VS對(duì)側(cè):2689.

7、03±1452.58 ng/mlVS693.80±916.76ng/ml;兔子視網(wǎng)膜給藥側(cè)VS對(duì)側(cè):1489.70±1275.47 ng/ml VS227.16±278.34 ng/ml）;傳統(tǒng)的筋膜下給藥組，給藥側(cè)動(dòng)物的眼組織藥物濃度與對(duì)側(cè)差別幅度明顯比藥膜組?。嗍蟛Ａw給藥側(cè)VS對(duì)側(cè):1789.36±2504.94ng/ml VS1423.05±3696.45ng/ml;兔子玻璃體給藥側(cè)VS對(duì)側(cè):156.29±129.02ng/m

8、l;豚鼠脈絡(luò)膜/視網(wǎng)膜給藥側(cè)VS對(duì)側(cè):980.54±947.46 ng/ml VS14650±219.38 ng/ml;兔子脈絡(luò)膜給藥側(cè)VS對(duì)側(cè):2820.37±6988.26 ng/mlVS333.32±545.13ng/ml;兔子視網(wǎng)膜給藥側(cè)VS對(duì)側(cè):148.09±204.17ng/mlVS395.48±5791.95ng/ml)。靶向?qū)嶒?yàn)二結(jié)果表明，鞏膜表面藥膜組，藥膜縫合處眼內(nèi)組織藥物濃度最高，距離藥膜縫合處越遠(yuǎn)眼組織內(nèi)藥物濃度

9、越小。
　　激光打孔加速實(shí)驗(yàn)中，5個(gè)月內(nèi)在手術(shù)顯微鏡下觀察三組激光打孔藥膜沒有明顯差異。
　　四種不同材料制備的藥膜體外釋放研究表明，四種藥膜釋放速率總體差別不大，但聚左旋乳酸己內(nèi)酯—曲安奈德(P(LLA-CL)-TA）緩釋藥膜釋藥速度最快。根據(jù)體外釋放的結(jié)果和材料的性質(zhì)，選取共聚材料中釋放速度較快的聚左旋乳酸己內(nèi)酯—曲安奈德(P(LLA-CL)-TA)緩釋藥膜和共混材料聚羥基乙醇(PLGA)中單體乳酸含量較少的聚羥基乙醇/

10、聚己內(nèi)酯—曲安奈德(PLGA(50∶50)/PCL-TA)緩釋藥膜進(jìn)行動(dòng)物實(shí)驗(yàn)。將藥膜縫合在兔眼鞏膜表面臨床觀察發(fā)現(xiàn)，縫合PLGA(50∶50)/PCL-TA藥膜的兔眼結(jié)膜充血情況嚴(yán)重于P(LLA-CL)-TA藥膜組，表明PLGA(50∶50)/PCL-TA藥膜生物相容性較差，掃描電鏡觀察和凝膠色譜儀GPC測(cè)定不同時(shí)間點(diǎn)分子量的結(jié)果顯示PLGA(50∶50)/PCL-TA藥膜降解速度慢于P(LLA-CL)-TA緩釋藥膜。最終選定P(LL

11、A-CL)-TA緩釋藥膜為我們下一步的研究藥膜，再次對(duì)比P(LLA-CL)-TA緩釋藥膜與PCL-TA緩釋藥膜體外釋放，結(jié)果顯示P(LLA-CL)的降解速度明顯快于PCL，P(LLA-CL)材料的降解與藥物的釋放能達(dá)到很好的一致性。
　　結(jié)論:
　　聚己內(nèi)酯—曲安奈德(PCL-TA)鞏膜表面緩釋藥膜不僅具有良好的生物相容性，而且具有一定程度的可控性和較好的緩釋性能，PCL材料在眼球表面有一定程度的降解，但降解速度太慢，不能與

12、藥物的釋放同步。此外，與傳統(tǒng)的筋膜下給藥相比，PCL-TA鞏膜表面緩釋藥膜在治療眼后段疾病具有更好的靶向給藥的作用。
　　激光打孔是否可以加速PCL-TA鞏膜表面緩釋藥膜的降解有待進(jìn)一步研究，是否可作為改良PCL-TA鞏膜表面緩釋藥膜的一種方法也需要進(jìn)一步探究。聚左旋乳酸己內(nèi)酯—曲安奈德(P(LLA-CL)-TA)緩釋藥膜不僅具有良好的生物相容性，而且其釋藥性能優(yōu)于PCL-TA藥膜，有望成為更加理想的治療眼后段疾病的鞏膜表面緩釋藥