急性ST段抬高心肌梗死介入治療中心肌再灌注損傷的危險因素分析及山莨菪堿和地爾硫卓的保護效應.pdf

1、急性ST段抬高型心肌梗死(ST segment elevation myocardial infarction，STEMI)患者急診或擇期行經(jīng)皮冠狀動脈介入治療(percutaneous coronaryinterventions，PCI)過程中，心外膜血管獲得血液的再灌注以后，受損心肌的功能不但未得到恢復，反而損傷加重，甚至出現(xiàn)梗死面積擴大等不可逆的心肌再灌注損傷。其機制主要與血管內皮功能障礙、鈣超載、氧自由基生成、細胞凋亡以及炎癥反

2、應有關。冠脈無復流或慢血流現(xiàn)象及再灌注心律失常為心肌再灌注損傷的常見臨床表現(xiàn)。盡管再血管化策略不斷改進，發(fā)生再灌注損傷仍會帶來不良的預后。如何快速、準確地預測無復流現(xiàn)象的發(fā)生，如何及時地識別無復流高?；颊?，對高危患者提前干預能否預防無復流的發(fā)生，并降低與之相關的再灌注心律失常的發(fā)生率，這些問題都尚需進一步的研究。
　　既往建立的無復流預測模型，多存在使用復雜，預測延遲，符合率低或需依賴昂貴的設備等缺點，目前仍缺乏一個既包含了常見危

3、險因素又臨床實用，而且及時高效的評分系統(tǒng)。
　　臨床上常用的降低無復流發(fā)生的藥物如地爾硫卓、維拉帕米、腺苷和硝普鈉等均不同程度存在減慢心率，降低血壓等副作用，使本已存在缺血的心肌微循環(huán)灌注進一步下降，臨床應用受到限制。因此，尋找既能提高STEMI患者PCI后心肌灌注水平、改善微循環(huán)，保護心功能，又可減少或避免血流動力學惡化的安全有效的藥物治療方案是臨床工作中亟待解決的問題。
　　我中心既往進行的基礎及臨床研究發(fā)現(xiàn)冠脈內應用山

4、莨菪堿可以改善STEMI急診直接PCI患者的冠脈微循環(huán)，提高冠脈灌注壓力，有效防治無復流，特別是對于合并心動過緩或血壓偏低的急性心梗患者，聯(lián)合使用山莨菪堿及地爾硫卓等藥物能否達到既保障前向灌注，又不引起血流動力學改變的“強強聯(lián)合”效果，是否具有安全性及有效性，均尚未可知。
　　本研究旨在心肌梗死初期建立新型床旁方便可用的無復流風險評分系統(tǒng)，對無復流的發(fā)生進行危險分層，探討無復流獨立危險因素的預測概率及其重要性，觀察預防性冠脈內注射

5、山莨菪堿對高危急性STEMI患者行PCI治療發(fā)生心肌灌注損傷的作用，以及冠脈內聯(lián)合注射山莨菪堿及地爾硫卓對STEMI行急診直接PCI治療的患者心肌灌注的影響，為臨床提供預防再灌注損傷的新措施，降低并發(fā)癥發(fā)生，改善預后。
　　本研究包括三個部分:
　　第一部分急性STEMI患者PCI治療中無復流現(xiàn)象的風險評估
　　目的:探討急性STEMI患者急診或擇期行PCI術中出現(xiàn)無復流的相關危險因素，在心肌梗死初期建立新型床旁方便可

6、用的無復流風險評分系統(tǒng)，對無復流的發(fā)生進行危險分層，并分析無復流獨立危險因素的預測概率及其重要性。
　　方法:收集白求恩國際和平醫(yī)院心內科2012年1月至2012年12月成功行介入治療的急性STEMI患者數(shù)據(jù)為模型組，根據(jù)PCI術中急性心肌梗死溶栓(thrombolysis in myocardial infarction，TIMI)血流分級和TIMI心肌灌注分級(TIMI myocardial perfusion grade，T

7、MPG)結果將病人分為兩組，無復流組和正常血流組。冠狀動脈前向血流TIMI≤2級或TIMI3級而TMPG分級＜2級診斷為無復流。比較兩組患者基本臨床資料、實驗室檢查、冠狀動脈造影特點、手術相關資料的差異，分析STEMI患者PCI術后出現(xiàn)無復流的危險因素。對模型組發(fā)生無復流的危險因素采用二項多變量logistic回歸研究的方法，篩選獨立危險因素，分類回歸樹分析無復流獨立危險因素的預測概率及其重要性。按照logistic模型的優(yōu)勢比(Odd

8、sratio，OR)對臨床相關危險因素進行風險賦值，建立無復流風險評分系統(tǒng)，對發(fā)生風險進行分層，篩選出無復流高風險的STEMI患者。以2013年1月至2013年06月接受急診直接PCI治療的急性STEMI患者為驗證組，收集患者的無復流相關因素的臨床資料（根據(jù)模型組單因素分析結果選取）。采用受試者工作特征曲線(receiver operator characteristic curve，ROC)及Hosmer-Lemeshow擬合優(yōu)度檢驗

9、分別在模型組和驗證組中進行評分系統(tǒng)真實性及可靠性的評價。
　　結果:PCI術后造影無復流的發(fā)生率為37.5％。通過單因素分析顯示，年齡、性別、Killip分級、直接PCI、發(fā)病至球囊擴張病變時間、是否溶栓、梗死相關血管、PCI術前TIMI血流分級及血栓負荷積分與PCI術中發(fā)生無復流有關(P＜0.05)。血栓抽吸、PCI前置入經(jīng)皮主動脈球囊反搏泵、應用臨時起搏器為發(fā)生無復流后常用的措施，與PCI術后發(fā)生無復流有關（P＜0.05）。無

10、復流組中性粒細胞百分比、中性粒細胞數(shù)、淋巴細胞計數(shù)均高于正常血流組(分別為67.1％ vs62.6％，P＜0.0001;6.3 vs5.3，P=0.0004;1.6 vs1.9, P=0.001)。
　　模型組多變量logistic回歸分析顯示女性(OR=0.639，P=0.045)、Killip分級≥2級(OR=3.548，P＜0.001)、PCI術前TIMI血流分級≤2級(OR=0.817，P=0.038)、PCI術前血栓負荷

11、積分≥4分(OR=2.910，P＜0.001)及發(fā)病至球囊擴張病變時間＞6小時(OR=1.485，P=0.083)為急性STEMI介入治療中發(fā)生無復流的獨立危險因素。ROC曲線下面積0.720(95％CI:0.675-0.765)，準確性為中等。采用Hosmer-Lemeshow擬合優(yōu)度檢驗評價得出:X2=1.027，P=0.994，提示預測值與實際值無顯著差異。
　　分類回歸樹分析顯示Killip分級≥2級的患者PCI術中發(fā)生無

12、復流的概率是Killip分級為1級患者的2倍(73.2％ vs33.3％)，而Killip分級1級的患者術中不發(fā)生無復流現(xiàn)象的概率是Killip≥2級者的2.5倍(66.7％ vs26.8％)，差異具有統(tǒng)計學意義(P=0.030)。對于Killip分級1級的患者，PCI術前血栓負荷積分≥4分的患者無復流現(xiàn)象發(fā)生的概率是血栓負荷＜4分患者的2倍(P=0.023)。Killip分級是判斷PCI術后無復流現(xiàn)象是否發(fā)生最強的預測因子，血栓負荷為

13、重要的預測因子。
　　無復流現(xiàn)象危險因素評分:女性記為1分、Killip分級≥2級記為4分、PCI術前TIMI血流分級≤2級記為1分、PCI術前血栓負荷積分≥4分記為3分、發(fā)病至球囊擴張病變時間＞6小時記為2分。無復流現(xiàn)象風險分層:總分值＜2分為低風險級別，2-5分為中風險級別，＞5分為高風險級別。
　　驗證組二項logistic回歸分析的ROC曲線下面積0.911，準確性為優(yōu);Hosmer-Lemeshow擬合優(yōu)度檢驗評價

14、預測值與實際值無顯著差異(X2=2.550，P=0.636)。分別比較驗證組killip分級、血栓負荷、評分、危險分層的ROC，顯示無復流現(xiàn)象危險因素評分的ROC曲線下面積最大(c-statistic=0.890,95％ CI:0.822-0.959)。
　　結論:
　　1、女性、Killip分級≥2級、PCI術前TIMI血流分級≤2級、PCI術前血栓負荷積分≥4分及發(fā)病至球囊擴張病變時間＞6小時是急性心肌梗死介入術中發(fā)生無

15、復流現(xiàn)象的獨立危險因素。
　　2、PCI術前Killip分級是判斷急性心肌梗死介入術中發(fā)生無復流現(xiàn)象的最強預測因子，血栓負荷是發(fā)生無復流現(xiàn)象的重要預測因子。
　　3、根據(jù)無復流現(xiàn)象評分系統(tǒng)進行風險評分有助于識別急性心肌梗死介入術中發(fā)生無復流現(xiàn)象的高?；颊摺?br>　　第二部分山莨菪堿對高危急性STEMI患者直接PCI治療的心臟保護效應
　　目的:探討預防性冠脈內注射山莨菪堿對無復流危險分層高危的急性STEMI患者行PC

16、I治療中心肌再灌注損傷的作用。
　　方法:本研究為前瞻隨機安慰劑對照研究，入選患者為2013年6月至2013年12月行急診直接PCI治療的STEMI患者。按照基于第一部分五項臨床因素的無復流現(xiàn)象危險評分對受試患者進行危險分層。冠脈造影后將符合入選條件的患者按1∶1隨機分為山莨菪堿組與對照組。山莨菪堿組(n=122):在導引導絲通過梗死相關冠脈病變或球囊擴張后，支架植入前給予冠脈內注射山莨菪堿，每次200ug，直至總量達2mg或心率

17、上升至120次/分;對照組(n=122):給予鹽水5ml。兩組冠脈內給藥時均需TIMI血流＞0級。觀察兩組患者基本臨床資料、實驗室檢查、冠狀動脈造影特點、手術相關資料和隨訪結果，主要終點為支架術后無復流現(xiàn)象的發(fā)生率（定義為TIMI分級＜3級），次要終點為支架術后2小時監(jiān)護記錄觀察到的心律失常發(fā)生率。
　　結果:基線臨床特點包括無復流現(xiàn)象危險分層、冠脈造影特點，兩組差異均無統(tǒng)計學意義。冠脈再灌注前兩組均有70-80％的患者未達到TI

18、MI血流3級，PCI后仍未達到3級的患者有86例（占入選患者總數(shù)的35.2％），其中無復流危險分層在高危的患者占比例最高，低中高危分別占入選患者總數(shù)的2.9％，4.1％，28.3％(X2=66.6，P=0.000)。山莨菪堿組無復流危險分層為高危的患者PCI后TIMI血流小于3級的比例低于對照組(24.6％ vs32.0％,RR:2.507,95％ CI:1.124 to5.591,X2=5.157,P=0.023)。二項logisti

19、c回歸分析顯示無復流現(xiàn)象危險評分ROC曲線下面積為0.815，Hosmer-Lemeshow擬合優(yōu)度檢驗值為0.529。
　　支架植入后2小時內觀察到山莨菪堿組有8例發(fā)生室性期前收縮，而對照組有30例（6.6％ vs24.6％，X2=15.086，P=0.000）。室性心動過速的發(fā)生山莨菪堿組也明顯低于對照組，分別為10例和22例(8.2％ vs18.0％，X2=5.179，P=0.023)。對照組有1例患者發(fā)生室顫，經(jīng)電除顫后恢

20、復竇性心律。緩慢性心律失常的發(fā)生在山莨菪堿組有11例，對照組有31例(9％ vs25.4％，X2=11.504，P=0.001)，其中中危患者在山莨菪堿和對照組分別為2例(1.6％)和12例(9.8％)P=0.009)，高危患者分別為6例(4.9％)和14例(11.5％)(P=0.046）。山莨菪堿組高敏CRP水平明顯低于對照組(12.1±17.7vs19.5±31.7，t=-2.248，P=0.026)，在高?；颊吒黠@，分別為(9.

21、3±14.5 vs27.6±38.6，t=-3.335，P=0.002)。高危患者術后一周時超聲心動圖結果顯示左室射血分數(shù)在山莨菪堿組有高于對照組趨勢，兩組分別為（56.4±10.9％，53.2±8.7％，t=-1.699，P=0.092），短軸縮短率分別為（30.2±5.328.0±6.4，t=-2.028，P=0.045）。兩組患者磷酸肌酸激酶-MB峰值、肌鈣蛋白峰值及其它生化指標差異無明顯統(tǒng)計學意義。
　　6個月隨訪顯示山莨

22、菪堿組MACE事件發(fā)生率有低于對照組的趨勢，兩組分別為5.7％和9.0％(P=0.463)。Kaplan-Meier生存曲線評估隨時間累積無MACEs生存率的比較差異無統(tǒng)計學意義(log-rank X2=2.515，P=0.113)。
　　結論:
　　1、急性STEMI患者直接PCI術中預防性冠脈內注射山莨菪堿，有助于提高即刻心外膜血流及心肌再灌注水平，特別是在無復流危險分層高危的患者中作用最明顯。
　　2、冠脈內注射

23、山莨菪堿可預防急性STEMI患者直接PCI術中室性心律失常及心動過緩的發(fā)生，在無復流危險分層高危的患者中再灌注心律失常的保護作用更為顯著，而且有改善心臟重構的趨勢。
　　3、急性STEMI患者直接PCI術中預防性冠脈內注射山莨菪堿有改善中期預后的趨勢。
　　第三部分山莨菪堿聯(lián)合地爾硫卓對急性STEMI患者直接PCI治療的心臟保護效應
　　目的:探討冠脈內聯(lián)合注射山莨菪堿與地爾硫卓對急性STEMI患者直接PCI治療術后即

24、刻的造影結果及臨床預后的影響。
　　方法:本研究為前瞻性隨機對照研究，將2012年1月至2014年1月急性STEMI行直接PCI術的患者隨機分為聯(lián)合給藥組和地爾硫卓組。聯(lián)合給藥組(n=54):先后冠脈內給予注射山莨菪堿1mg/5ml，地爾硫卓2mg/5ml，具體操作為導引導絲通過梗死相關冠脈病變或球囊擴張后，先給予山莨菪堿，每次注射500ug至總量1mg，后給予地爾硫卓，每次注射500ug至總量2mg;地爾硫卓組(n=54):先給

25、予鹽水5ml，后給予地爾硫卓2mg/5ml，每次注射500ug至總量2mg;兩組冠脈內給藥時均需TIMI血流＞0級。主要終點為直接PCI術后即刻無復流現(xiàn)象的發(fā)生率（定義為TIMI分級＜3級）。根據(jù)造影結果記錄TIMI血流，TMPG及校正的TIMI血流計幀數(shù)(correctedTIMI frame count，cTFC)。入院前及術后90分鐘記錄心電圖，以ST段抬高最大的單導聯(lián)ST回落作為評價心肌灌注的間接指標，術前及術后檢測心肌酶和肌鈣

26、蛋白Ⅰ，超敏C反應蛋白，氮末端前體腦鈉肽(NT-proBNP)，發(fā)病一周及出院后6個月行超聲心動圖檢查。次要終點為6個月MACEs。統(tǒng)計分析在SPSS19.0和MedCalc12.3.0統(tǒng)計軟件輔助下完成。
　　結果:兩組基線臨床資料無統(tǒng)計學差別。PCI后聯(lián)合給藥組有50例患者TIMI血流達到3級，而地爾硫卓組為41例(92.6％ vs75.9％;P=0.032)。冠脈內聯(lián)合注射比單純地爾硫卓注射獲得更低的術后即刻cTFC結果(3

27、0 vs44，P＜0.0001)。冠脈內聯(lián)合注射山莨菪堿和地爾硫卓組有37例PCI術后即刻觀察到的TMPG達3級，而地爾硫卓組為25例(68.5％ vs46.3％，P=0.032)。術后單導聯(lián)ST段抬高完全回落(＞70％)在聯(lián)合給藥組為40例，地爾硫卓組為25例(74.1％ vs46.3％，X2=10.017，P=0.007)。術后一周聯(lián)合給藥組NT-proBNP水平有低于地爾硫卓組趨勢(1306 vs2334，P=0.067)，高敏C

28、RP水平明顯低于地爾硫卓組(7.7±0.8 vs9.3±1.1，P＜0.001)。聯(lián)合給藥組緩慢心律失常及快速心律失常發(fā)生率均低于地爾硫卓組(分別為7.4％ vs24.1％，P=0.032;3.7％ vs18.5％，P=0.029)。兩組之間非心臟相關的并發(fā)癥發(fā)生率基本相同。無出血事件、造影劑腎病及院內死亡。
　　隨訪6個月時聯(lián)合給藥組患者超聲心動圖結果顯示左室射血分數(shù)平均為59.2±12.3％，而地爾硫卓組患者為51.2±13.

29、4％(P=0.002)。6個月隨訪Kaplan-Meier生存曲線評估聯(lián)合終點隨時間累積無MACEs生存率的比較差異無統(tǒng)計學意義(log-rank檢驗，X2=2.853，P=0.091)。
　　結論:
　　1、預防性冠脈內聯(lián)合應用山莨菪堿與地爾硫卓可明顯提高急性STEMI患者直接PCI術中即刻的冠脈心外膜血流和心肌再灌注水平，阻抑心肌壞死，降低炎癥反應。
　　2、預防性冠脈內聯(lián)合應用山莨菪堿與地爾硫卓可降低急性STEM