精神疾病動物模型的影像學(xué)研究與氟西汀對大腦發(fā)育的影響.pdf

1、精神疾病（Mental illness）是一系列行為、心理活動上的嚴(yán)重紊亂的疾病，其病理癥狀常常影響病人的正常生活，其病理癥狀常常影響病人的正常生活。精神疾病的致病因素是由社會環(huán)境等外在原因與患者自身的生理遺傳因素、神經(jīng)生化因素等內(nèi)在原因相互作用所導(dǎo)致的神經(jīng)系統(tǒng)功能紊亂。精神疾病常常是臨床重大疾病如慢性病理性疼痛，癌癥，糖尿病等的共病和并發(fā)癥。臨床和基礎(chǔ)研究表明精神疾病會導(dǎo)致大腦結(jié)構(gòu)異常如腦萎縮和白質(zhì)損傷，這是精神疾病病患臨床癥狀（如認(rèn)

2、知障礙和情感調(diào)控異常）的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)。精神疾病的宏觀結(jié)構(gòu)改變有其微觀神經(jīng)病理基礎(chǔ)，如灰質(zhì)結(jié)構(gòu)異常由于神經(jīng)元丟失/壞死，突觸數(shù)目減少等，而白質(zhì)結(jié)構(gòu)異常主要由于軸突損傷，水腫和脫髓鞘。
　　精神疾病動物模型是研究精神疾病的病理機(jī)制的有效工具。但是現(xiàn)有精神疾病動物模型的研究也存在一些問題急需解決：1）與臨床脫節(jié)：精神疾病動物模型研究得到的相關(guān)病理改變較少轉(zhuǎn)化為臨床上可用的診斷指標(biāo)；2）對精神疾病動物模型的宏觀行為學(xué)指標(biāo)變化未能與大腦結(jié)構(gòu)的病

3、理變化建立相關(guān)性；3）許多精神疾病模型造模方式都會引起實驗動物廣泛的皮層損傷導(dǎo)致實驗動物的體感運動功能損傷而對行為學(xué)檢測結(jié)果產(chǎn)生影響。因此，我們利用磁共振成像技術(shù)這一臨床常用的診斷技術(shù)結(jié)合動物模型研究的范式不僅是研究精神疾病的病理特征的有力手段，也是可以有效篩選出臨床精神疾病的影像學(xué)檢測指標(biāo)。
　　隨著抑郁癥在青少年人群中發(fā)病率增加，青少年的抗抑郁藥的處方量大大增加。氟西汀是FDA通過的第一個用于治療青少年抑郁癥的藥物。青少年是大

4、腦結(jié)構(gòu)與功能發(fā)育的關(guān)鍵時期，關(guān)于氟西汀對青少年大腦神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)的作用對其成年后認(rèn)知有何種影響，具體的分子機(jī)制是怎樣的，目前相關(guān)研究不足。
　　本論文的主要工作：1）利用高分辨結(jié)構(gòu)像和擴(kuò)散張量成像（DTI）的影像學(xué)手段研究精神疾病大鼠模型MRI宏觀結(jié)構(gòu)改變；2）這些宏觀結(jié)構(gòu)變化的微觀結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)；3）探討抗抑郁藥物氟西汀對青少年認(rèn)知的長期影響和相關(guān)作用機(jī)制。
　　相關(guān)成果如下：
　　1．對 NMDA受體抑制模型這一目前較為常

5、用的精神分裂疾病模型進(jìn)行評估。研究發(fā)現(xiàn)精神分裂模型大鼠發(fā)生海馬和廣泛的皮層核團(tuán)的灰質(zhì)體積下降，同時，白質(zhì)結(jié)構(gòu)如胼胝體也發(fā)生損傷。通過組織學(xué)方法對引起相關(guān)影像學(xué)指標(biāo)異常的病理機(jī)制進(jìn)行探索?；屹|(zhì)體積下降區(qū)域出現(xiàn)大量神經(jīng)元壞死以及樹突復(fù)雜度下降，且伴隨著PV陽性中間神經(jīng)元的丟失。胼胝體的膝部（genu）和體部（body）的FA下降發(fā)現(xiàn)出現(xiàn)脫髓鞘的現(xiàn)象。
　　2.建立了一個可靠的慢性痛致抑郁模型，探討抑郁癥和慢性病理性疼痛的相互關(guān)系。我們

6、觀察到坐骨神經(jīng)結(jié)扎手術(shù)后150天大鼠依然有穩(wěn)定的機(jī)械痛痛閾下降的現(xiàn)象。其次，大鼠經(jīng)過長期神經(jīng)病理性疼痛后出現(xiàn)快感缺失的抑郁癥核心癥狀，并伴隨著大鼠的前額葉和海馬體積萎縮。這就為臨床長期慢性神經(jīng)病理性疼痛致抑郁癥狀的研究提供一個理想的模型。
　　3.青少年長期給予氟西汀會促進(jìn)成年期的學(xué)習(xí)記憶。通過Morris水迷宮和巴恩斯迷宮，我們發(fā)現(xiàn)青少年大鼠給予氟西汀會促進(jìn)成年空間學(xué)習(xí)記憶增強(qiáng)，而這種學(xué)習(xí)記憶增強(qiáng)有著其電生理基礎(chǔ)。通過MRI技術(shù)

7、我們發(fā)現(xiàn)海馬DG，CA1和CA3灰質(zhì)體積顯著增大并通過組織化學(xué)手段證明海馬體積增大的細(xì)胞基礎(chǔ)是新生神經(jīng)元存活和樹突復(fù)雜度以及樹突脊密度增加有關(guān)。通過敲除 TRPC1基因證明氟西汀對青少年學(xué)習(xí)記憶的增強(qiáng)是通過調(diào)控TRPC1介導(dǎo)的BDNF通路實現(xiàn)的。
　　綜上所述：本論文基于精神分裂癥的病理學(xué)特征構(gòu)建了 MK801誘導(dǎo)的精神分裂癥模型，通過結(jié)合病理學(xué)手段和磁共振技術(shù)檢測該模型的大腦結(jié)構(gòu)的異常，并于臨床精神分裂癥患者表型進(jìn)行比較獲得可靠

8、的影像學(xué)診斷指標(biāo)；探討了大鼠 SNI模型作為研究重度抑郁癥與慢性病理性疼痛的可行性，為臨床診斷治療提供幫助；基于臨床隊列研究的思路，利用實驗動物在青少年時期給予抗抑郁藥氟西汀并于成年期監(jiān)測大腦結(jié)構(gòu)與功能的變化，通過基因工程的手段研究相關(guān)調(diào)控的分子機(jī)制，有助于理解青少年發(fā)育機(jī)制。本論文工作主要創(chuàng)新點為：1）利用臨床影像的先進(jìn)技術(shù)和先進(jìn)的數(shù)據(jù)處理方法引入精神疾病動物模型的研究，推進(jìn)精神疾病的基礎(chǔ)研究的臨床轉(zhuǎn)化；2）參考臨床隊列研究的思路，研