基因變異關(guān)聯(lián)分析的統(tǒng)計(jì)方法研究與應(yīng)用.pdf

1、人類的很多疾病都是復(fù)雜疾病，其發(fā)生和發(fā)展的過程可能都要受到基因、環(huán)境等各種因素的影響，所以尋找致病基因位點(diǎn)對(duì)人類認(rèn)識(shí)復(fù)雜疾病的發(fā)病機(jī)制、找到正確的診斷和治療以及預(yù)防方法都有重要的意義。全基因組關(guān)聯(lián)分析已經(jīng)成功地辨別出很多與人類性狀或復(fù)雜疾病相關(guān)的常見基因變異。隨著研究的深入進(jìn)行人們發(fā)現(xiàn)了許多復(fù)雜疾病與罕見變異相關(guān)。因此，基因變異的關(guān)聯(lián)分析成為了近幾年的研究熱點(diǎn)問題。本論文主要利用統(tǒng)計(jì)方法研究疾病與基因變異之間的關(guān)聯(lián)性。
　　首先，

2、利用結(jié)合P值的統(tǒng)計(jì)方法分析了基因變異和二分性狀之間的關(guān)聯(lián)性。將基因區(qū)域內(nèi)的每個(gè)罕見變異進(jìn)行Fisher精確檢驗(yàn)，每個(gè)常見變異進(jìn)行計(jì)分檢驗(yàn)，得到每個(gè)檢驗(yàn)的P值。再根據(jù)病例組和對(duì)照組含有的次等位基因個(gè)數(shù)將所有變異分為有害變異和保護(hù)變異。按照這兩種變異各自進(jìn)行P值的加權(quán)組合，每個(gè)變異分別給予合適的權(quán)重。罕見變異的權(quán)重取為參數(shù)為1和25的貝塔分布密度函數(shù)，常見變異的權(quán)重取為參數(shù)為0.5和0.5的貝塔分布密度函數(shù)。為了防止非致病變異的影響，將P值

3、比某個(gè)臨界值大的基因變異去掉。臨界值不固定為一個(gè)值，而是使用多個(gè)臨界值，再根據(jù)給定的數(shù)據(jù)集選擇最優(yōu)臨界值。
　　其次，利用結(jié)合P值的統(tǒng)計(jì)方法分析了罕見變異和數(shù)量性狀之間的關(guān)聯(lián)性。對(duì)基因區(qū)域上的每一個(gè)罕見變異進(jìn)行計(jì)分檢驗(yàn)，同時(shí)調(diào)整協(xié)變量，得到檢驗(yàn)的P值。再根據(jù)攜帶和不攜帶次等位基因的個(gè)體的性狀值的平均值將基因變異劃分為有害變異和保護(hù)變異，按照兩種變異分別進(jìn)行P值的截尾加權(quán)組合，每一個(gè)變異的權(quán)重取為參數(shù)為1和25的貝塔分布密度函數(shù)。當(dāng)

4、致病變異的影響方向不同或者有大量非致病變異存在時(shí)，前面提出的兩種方法是穩(wěn)健的。
　　最后，在極端表型樣本設(shè)計(jì)下分析了罕見變異和數(shù)量性狀之間的關(guān)聯(lián)性。首先考慮樣本的設(shè)計(jì)，選取表型值為極端值的樣本會(huì)增加罕見變異關(guān)聯(lián)的信號(hào)。將極端表型做二分處理，表型值比較大的個(gè)體作為病例組，表型值比較小的個(gè)體作為對(duì)照組。對(duì)于這樣的“病例-對(duì)照”數(shù)據(jù)建立logistic回歸模型，將所有基因變異的效應(yīng)分為共同效應(yīng)和偏離共同效應(yīng)的個(gè)體效應(yīng)。共同效應(yīng)看作固定效