蛋白質(zhì)--核酸界面丙氨酸突變效應(yīng)數(shù)據(jù)庫與熱點殘基研究.pdf

1、蛋白質(zhì)和核酸的相互作用在生物體的眾多生命活動中發(fā)揮著非常重要的作用,例如基因的轉(zhuǎn)錄,翻譯,DNA修復和DNA組裝等過程。了解相互作用中氨基酸的替換對蛋白質(zhì)-核酸結(jié)合親和力的影響,可能有利于闡明蛋白質(zhì)-核酸識別的分子機制;也有助于尋找一些涉及到蛋白質(zhì)-核酸相互作用紊亂而產(chǎn)生的復雜疾病的解決方法。然而時至今日,仍然沒有一個全面的最新的包含蛋白質(zhì)-核酸界面丙氨酸突變定量結(jié)合數(shù)據(jù)的數(shù)據(jù)庫可以公開訪問?；诖?我們建立了一個新的用于研究蛋白質(zhì)-核

2、酸相互作用丙氨酸突變效應(yīng)的數(shù)據(jù)庫(dbAMEPNI)。dbAMEPNI是一個基于文獻的,由人工管理的數(shù)據(jù)庫。數(shù)據(jù)庫包含一個核心數(shù)據(jù)集(Core set),這個數(shù)據(jù)集中包含了577個由實驗測定的蛋白質(zhì)-核酸界面丙氨酸突變的結(jié)合親和力數(shù)據(jù),它們包含了很多重要的組分,如解離常數(shù)(Kd),以及吉布斯自由能的變化(△△G),實驗條件和蛋白質(zhì)界面中突變殘基的結(jié)構(gòu)參數(shù)。另外,數(shù)據(jù)庫還包含了一個擴展數(shù)據(jù)集(Extended set),這一數(shù)據(jù)集僅包含2

3、82個單丙氨酸突變的熱力學效應(yīng)的定性(或者描述性)數(shù)據(jù)。
　　數(shù)據(jù)庫公開訪問網(wǎng)址為:http://zhulab.ahu.edu.cn/dbAMEPNI/。
　　基于此數(shù)據(jù)集,我們進一步發(fā)展了一種基于知識的蛋白質(zhì)-核酸界面熱點殘基預測方法。熱點殘基是蛋白質(zhì)-核酸相互作用界面殘基中的一小部分殘基,他們貢獻了蛋白質(zhì)-核酸結(jié)合中絕大部分的親和性。蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)界面熱點殘基已經(jīng)被廣泛的研究,與之相比,對蛋白質(zhì)-核酸相互作用界面熱點殘基

4、的研究仍然很少,其中一個很重要的原因是蛋白質(zhì)-核酸相互作用的突變數(shù)據(jù)不像蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)界面那么多。在本文的研究中,我們從我們自己構(gòu)建的dbAMEPNI數(shù)據(jù)庫中獲取503個丙氨酸突變數(shù)據(jù),這些數(shù)據(jù)都有熱力學記錄。然后使用PISCES去除冗余后,得到了358個蛋白質(zhì)-核酸界面的丙氨酸突變數(shù)據(jù)。其中299個數(shù)據(jù)被用來作為訓練數(shù)據(jù)集訓練我們的模型,剩下59個則被用作獨立測試集來評價模型的泛化能力。為了構(gòu)建我們的模型,我們生成了七大類共計97個不

5、同的結(jié)構(gòu)特征,并使用決策樹和順序向前特征選擇來選擇最優(yōu)的特征子集。最后利用支持向量機(SVM)構(gòu)建了一個基于10個特征的模型。這些特征中包含了兩個新提出的特征,分別為△SASsa1/2和esp3。前者是殘基側(cè)鏈埋藏的絕對溶劑可及表面積的平方根,后者是目標殘基周圍小片的靜電勢。在訓練集的交叉驗證中,我們模型的敏感度,精確度,準確度和F1score分別為0.640,0.764,0.840和0.696,而另一種目前已有的用于預測蛋白質(zhì)-核酸相

6、互作用熱力學效應(yīng)的mCSM-NA模型,它的敏感度,精確度,準確度和F1score分別為0.4190.3500.609和0.381。除此之外,該模型在獨立測試集上進行進一步驗證,獨立測試集中的59個數(shù)據(jù)中有3個是熱點殘基,另外的56個為非熱點殘基。我們的模型在獨立測試集中給出的敏感度,精確度,準確度和F1score分別為0.667,0.400,0.932和0.500,相比較mCSM-NA的1.00,0.100,0.542和0.182而言,