新型喹諾酮類化合物的設(shè)計、合成及生物活性研究.pdf

1、經(jīng)過50余年的發(fā)展，喹諾酮業(yè)已成為繼頭孢菌素之后目前臨床上使用最為廣泛的一類廣譜、高效、低毒性的一線抗感染化療藥物。然而，隨著這類藥物的廣泛使用甚至濫用，細(xì)菌耐藥性逐年增加，已成為世界范圍的棘手問題。因此，開發(fā)更具特點的優(yōu)秀喹諾酮類抗菌藥勢在必行。
　　已有的構(gòu)-效關(guān)系表明，喹諾酮的C-7位取代基對抗菌譜、抗菌活性和藥動學(xué)性質(zhì)等均有較大影響，故對C-7位的結(jié)構(gòu)修飾一直是該領(lǐng)域最主要的研究方向，其取得的成果最多。近年新上市的優(yōu)秀氟喹

2、諾酮類抗菌藥均是對C-7位取代基化學(xué)改造的結(jié)果。進(jìn)一步研究表明，向喹諾酮的C-7位引入大取代基并不會影響此類化合物的滲透性。顯然，利用雜合的策略向喹諾酮的C-7位引入其它藥效團(tuán)可能會進(jìn)一步提高此類化合物的抗菌活性、降低耐藥性發(fā)生的幾率?；诖?，研究人員將多個藥效團(tuán)嵌入至喹諾酮的C-7位，并評價了它們的各種生物活性，獲得了活性更高的候選物。
　　較早期的某些氟喹諾酮類抗菌藥作為二線抗結(jié)核藥物在治療耐多藥結(jié)核病中發(fā)揮著重要作用。研究表

3、明，適當(dāng)改善氟喹諾酮的親脂性（滲透性）有利于克服分枝桿菌胞壁表面脂質(zhì)和分枝菌酸所形成的轉(zhuǎn)運屏障而增強其抗結(jié)核活性且8-甲氧基氟喹諾酮的抗菌活性明顯優(yōu)于相應(yīng)的8-氫類似物;另外，向環(huán)丙基上引入手性氟原子，不僅可提高抗菌活性，而且可降低此類藥物的脂溶性，進(jìn)而降低中樞系統(tǒng)神經(jīng)毒性。因而，氟原子的引入進(jìn)一步降低了此類化合物對哺乳動物拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅱ的抑制作用，極大地降低了對人體細(xì)胞的毒性。
　　本課題組近年來已展開對氟喹諾酮類抗菌藥的結(jié)構(gòu)修飾

4、，并篩選出若干具有深入研究價值的候選物。作為對這一設(shè)計思想的進(jìn)一步延伸，本論文對3個8-甲氧基氟喹諾酮（加替沙星、莫西沙星、8-甲氧基環(huán)丙沙星）和1個含2-氟環(huán)丙基團(tuán)的2-氟環(huán)丙沙星(2-FCPFX)進(jìn)行改造，通過不同的連接子向其7-位仲胺氮原子上引入取代靛紅/腙/1，2，4-三氮唑硫酮等藥效團(tuán)，設(shè)計合成了3個系列含有取代靛紅/腙/1，2，4-三氮唑硫酮的8-甲氧基氟喹諾酮衍生物和1個系列含2-氟環(huán)丙基團(tuán)的氟喹諾酮2-氟環(huán)丙沙星(2-F

5、CPFX)-1，2，4-三氮唑-5(4H)-硫酮的雜合體，并初步評價它們的體外抗分枝桿菌活性和/或抗菌活性，獲得了抗結(jié)核和/或抗菌活性更強的新氟喹諾酮類化合物，為進(jìn)一步的深入評價提供了更多候選化合物。本論文研究工作分別以下面四個系列展開:
　　1.基于加替沙星、靛紅和1，2，3-三氮唑具有潛在抗結(jié)核活性的事實，本系列設(shè)計合成了以次乙基-1，2，3-三氮唑-次甲基為連接子的新型取代靛紅-1，2，3-三氮唑-力口替沙星雜合體，并初步評

6、價它們的體外抗分枝桿菌活性和細(xì)胞毒性。結(jié)果顯示，加替沙星雜合體Ⅰ-11和Ⅰ-16對MTB H37Rv和MDR-TB的活性是母藥加替沙星的8和4倍，此類雜合體細(xì)胞毒性高于相應(yīng)的母藥。降低此類雜合體的毒性將是未來研究的重點，值得進(jìn)一步研究。
　　2.基于莫西沙星的抗結(jié)核活性更高，且連接子對靛紅-喹諾酮雜合體的抗結(jié)核活性息息相關(guān)的事實，本系列設(shè)計合成了以次乙基-1，2，3-三氮唑-次甲基為連接子和以柔性更強的次丙基-1，2，3-三氮唑-

7、次甲基為連接子的靛紅-1，2，3-三氮唑-莫西沙星雜合體，并初步評價它們的體外抗分枝桿菌活性和細(xì)胞毒性。結(jié)果顯示，以次乙基-1，2，3-三氮唑-次甲基為連接子的靛紅-1，2，3-三氮唑-莫西沙星雜合體的活性普遍優(yōu)于相應(yīng)的以柔性更強的次丙基-1，2，3-三氮唑-次甲基為連接子的雜合體。值得一提的是，雜合體Ⅱ-3對MTB H37Rv和MDR-TB的活性是母藥莫西沙星和一線抗TB藥物的異煙肼和利福平的2～＞2，048倍。該化合物值得進(jìn)一步深入

8、研究。
　　3.腙和唑具有潛在的抗菌和抗結(jié)核活性，且對于N-1位環(huán)丙基的喹諾酮而言，C-8位甲氧基喹諾酮的抗結(jié)核活性明顯優(yōu)于相應(yīng)的8-氫類似物。基于此，本系列設(shè)計合成了8-甲氧基環(huán)丙沙星-腙/咪唑/三氮唑雜合體，并評價它們的體外抗菌和抗結(jié)核活性。結(jié)果顯示，所有雜合體均顯示出潛在的抗菌和抗結(jié)核活性。其中，8-甲氧基環(huán)丙沙星-腙雜合體Ⅲ-3和Ⅱ-11及8-甲氧基環(huán)丙沙星-酰腙雜合體Ⅲ-12～16的活性優(yōu)于抗結(jié)核活性最強的氟喹諾酮莫西沙

9、星和一線抗結(jié)核藥物異煙肼。大多數(shù)雜合體對所試驗的革蘭陽性菌如MSSA、MSSE、MRSA及糞腸球菌和革蘭陰性菌的活性與對照藥環(huán)丙沙星和左氧氟沙星相當(dāng)?；钚宰顝姷碾s合體Ⅲ-16對嗜麥芽寡養(yǎng)單胞菌的MIC的活性是對照藥環(huán)丙沙星和左氧氟沙星的8和2倍，值得關(guān)注。
　　4.1，2，4-三氮唑硫酮-喹諾酮雜合體具有良好抗菌包括耐藥菌活性，且構(gòu)效關(guān)系顯示此類雜合體C-3和N-4位取代基對活性影響顯著?；诖耍鞠盗性O(shè)計合成了C-3和N-4位含

10、有各種取代基的1，2，4-三氮唑硫酮-2-氟環(huán)丙沙星(2-FCPFX)雜合體，并初步評價了它們的體外抗革蘭陽性菌和陰性菌活性。結(jié)果顯示，所有的雜合體均具有良好的抗菌活性。其中，代表物Ⅳ-16對絕大多數(shù)所測革蘭陽性菌和陰性菌的MIC為≤0.05～6.47μM，總體上與對照藥左氧氟沙星和環(huán)丙沙星相當(dāng)，略優(yōu)于2-氟環(huán)丙沙星(2-FCPFX)和8-甲氧基環(huán)丙沙星，明顯優(yōu)于萬古霉素。顯然，該雜合體具有進(jìn)一步研究的潛力。
　　總之，通過以上研