基于轉(zhuǎn)氨酶及膽紅素水平的肝臟彈性測(cè)量提高瞬時(shí)彈性掃描診斷乙肝肝硬化準(zhǔn)確性.pdf

1、1.研究目的:應(yīng)用瞬時(shí)彈性掃描(Tansicnt Elastography,TE)進(jìn)行的肝臟彈性測(cè)量(LiverStiffness Measurement,LSM)在慢性肝臟疾病肝纖維化無(wú)創(chuàng)診斷中的作用已得到證實(shí),同時(shí)亦指出急性肝損害時(shí)LSM可能不能準(zhǔn)確反應(yīng)肝纖維化狀態(tài)。本研究目的在于探討LSM在慢性乙型病毒性肝炎(Chronic Hepatitis B,CHB)急性加重過(guò)程中的動(dòng)態(tài)變化特征,分析血清丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶(alanine ami

2、notransfcrase,ALT)及膽紅素水平對(duì)LSM的影響；嘗試對(duì)不同ALT及膽紅素水平者應(yīng)用不同LSM診斷臨界值,以提高TE診斷CHB肝硬化的準(zhǔn)確性。
　　 2.研究對(duì)象與方法:
　　 2.1.LSM在CHB急性加重過(guò)程的動(dòng)態(tài)變化特征納入2009年3月至2010年4月,因CHB急性加重在我院肝病中心住院的初治患者共89例。CHB診斷標(biāo)準(zhǔn)為:乙肝表面抗原(HBsAg)陽(yáng)性持續(xù)超過(guò)6個(gè)月或肝穿刺活檢支持CHB表現(xiàn)(ME

3、TAVIR肝纖維化分期=F3)。CHB急性加重定義為ALT≥5倍正常參考值上限(upper limit of normal,ULN)[1]。所有患者以實(shí)時(shí)聚合酶鏈反應(yīng)測(cè)得血清HBV DNA>1000copies/mL。排除標(biāo)準(zhǔn)包括:其它嗜肝病毒感染、自身免疫性肝病、代謝性肝病、藥物性肝炎、脂肪肝或肝臟腫瘤患者。入院時(shí)行腹部B超檢查,超聲波檢查指標(biāo)包括:肝臟包膜光滑度、肝實(shí)質(zhì)回聲均勻度、肝內(nèi)血管走行清晰度、膽囊壁狀態(tài)、脾臟厚度及肋下長(zhǎng)度等

4、。肝表面結(jié)節(jié)及脾大則認(rèn)為是肝硬化圖像[2]。以測(cè)得的ALT峰值水平作為基線水準(zhǔn)(或初始狀態(tài)),住院期間每7-10天,出院后每1-3月行肝臟彈性檢測(cè)同時(shí)進(jìn)行血常規(guī)、肝功能、凝血功能等血液指標(biāo)化驗(yàn)。必要者行肝穿刺組織活檢。
　　 TE采用FibroScan(R)(ECHOSENS,法國(guó)巴黎)測(cè)量LSM。具體操作方法及注意事項(xiàng)參照FibroScan(R)用戶手冊(cè)及有關(guān)文獻(xiàn)報(bào)導(dǎo)[3]。每研究對(duì)象成功測(cè)量10次且成功率≥60％,檢測(cè)結(jié)果取

5、所有成功測(cè)量值中位數(shù)(M),并使測(cè)量值的四分位間距/中位數(shù)(IQR/M)=30％,結(jié)果單位為kPa。在ALT升高及復(fù)常時(shí)分別應(yīng)用Marcellin[4]及Chan[5,6]提出的肝硬化診斷界值18.2kPa及12.0kPa作為參考。
　　 所有數(shù)據(jù)均采用SPSS13.0軟件(version13.0,SPSS Inc,Chicago,IL)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。連續(xù)變量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差或中位數(shù)(范圍)表示。Pearson相關(guān)及偏相關(guān)分析

6、評(píng)價(jià)LSM、ALT及膽紅素水平間的相關(guān)性,兩獨(dú)立或多個(gè)樣本的非參檢驗(yàn)比較非正態(tài)分布資料之間的差別。采用雙側(cè)檢驗(yàn),以0.05為顯著性檢驗(yàn)水準(zhǔn)。
　　 2.2.基于ALT及膽紅素水平的LSM診斷乙肝肝硬化納入2007年7月至2010年7月在我科住院并行肝穿刺活檢的389例CHB初治患者,CHB診斷標(biāo)準(zhǔn)為:HBsAg陽(yáng)性持續(xù)超過(guò)6個(gè)月或肝穿刺活檢支持CHB表現(xiàn)。排除標(biāo)準(zhǔn)包括:其它嗜肝病毒感染、自身免疫性肝病、酒精性脂肪肝、非酒精性脂肪

7、性肝炎、肝臟腫瘤及其它肝膽疾病。
　　 所有研究對(duì)象均行經(jīng)皮肝穿刺組織活檢、TE、腹部超聲檢查及血常規(guī)與生化檢查(TE前后3天內(nèi)行抽血化驗(yàn),檢查項(xiàng)目包括ALT、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶、白蛋白、膽紅素、血漿凝血酶原時(shí)間及血常規(guī)檢查)。腹部超聲檢查于肝穿刺活檢當(dāng)天進(jìn)行；TE于肝穿刺活檢前后一周內(nèi)進(jìn)行,由3名經(jīng)培訓(xùn)的操作者完成,患者臨床資料對(duì)操作者保密；肝活檢標(biāo)本長(zhǎng)度須大于15mm,包含10個(gè)以上完整的匯管區(qū),肝纖維化分期采用METAVIR半

8、定量評(píng)分系統(tǒng),標(biāo)準(zhǔn)如下:F0:無(wú)纖維化,F1:匯管區(qū)纖維化未形成纖維間隔,F2:匯管區(qū)纖維化伴少量纖維間隔,F3:形成大量纖維間隔但無(wú)硬化結(jié)節(jié),F4:肝硬化。
　　 統(tǒng)計(jì)分析:采用SPSS13.0軟件(version13.0,SPSS Inc,Chicago,IL)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。連續(xù)變量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差或中位數(shù)(范圍)表示。Spearman相關(guān)分析評(píng)價(jià)LSM與METAVIR肝纖維化分期間的相關(guān)性；Pearson相關(guān)分析評(píng)價(jià)LS

9、M、ALT及膽紅素水平間的相關(guān)性。x2檢驗(yàn)或Fisher確切概率法比較分類變量間的差異；Student t-test或Mann-Whitney test比較連續(xù)變量間的差異；以受試者工作特征曲線下面積(Area Under Receiver Opcrating Characteristics Curve,AUROC)評(píng)價(jià)LSM區(qū)分肝硬化的診斷效能。LSM診斷及排除肝硬化的臨界值根據(jù)陽(yáng)性似然比(Positive Likelihood Ra

10、tio,PLR)接近10及陰性似然比(NegativeLikelihood Ratio,NLR)接近0.1確定。采用雙側(cè)檢驗(yàn),以0.05為顯著性檢驗(yàn)水準(zhǔn)。
　　 3.研究結(jié)果
　　 3.1.LSM在CHB急性加重過(guò)程的動(dòng)態(tài)變化特征共行肝臟彈性測(cè)量282次,患者隨訪時(shí)間中位數(shù)為26(7-217)天,平均55天。LSM與ALT、膽紅素水平均有統(tǒng)計(jì)學(xué)相關(guān)性(Pearson相關(guān)系數(shù)分別為0.175、0.483,相應(yīng)P值均<0.0

11、5)。LSM隨ALT及膽紅素水平下降而回降。89例研究對(duì)象在隨訪過(guò)程中,54例監(jiān)測(cè)到ALT2-5×ULN時(shí)的LSM值,40例監(jiān)測(cè)到ALT1-2×ULN時(shí)的LSM值,33例監(jiān)測(cè)到ALT復(fù)常時(shí)的LSM值。不同ALT水平時(shí),相應(yīng)LSM有統(tǒng)計(jì)學(xué)差別(x2=36.607,P<0.001),ALT越低時(shí)LSM值越低。當(dāng)ALT水平降至2—5×ULN(n=54),1-2×ULN(n=40)及0-1×ULN(n=33)時(shí),相應(yīng)LSM較基線下降量分別為3.

12、52±11.70kPa,8.26±10.16kPa及13.22±k17.74kPa,以ALT0-1×ULN時(shí)LSM下降量最大(x2=14.301,P=0.001)。
　　 41例研究對(duì)象基線膽紅素水平>3×ULN,其中30例膽紅素水平在隨訪中持續(xù)下降。17例監(jiān)測(cè)到膽紅素2-3×ULN時(shí)的LSM值,17例監(jiān)測(cè)到膽紅素1-2×ULN時(shí)的LSM值,7例監(jiān)測(cè)到膽紅素復(fù)常時(shí)的LSM值。不同膽紅素水平時(shí),相應(yīng)LSM有統(tǒng)計(jì)學(xué)差別(x2=23.

13、99,P<0.001),膽紅素水平越低時(shí)相應(yīng)LSM越低。當(dāng)膽紅素水平降至2-3×ULN(n=17)、1-2×ULN(n=17)及0-1×ULN(n=7)時(shí),相應(yīng)LSM較基線下降量分別為10.66±14.67kPa、16.83±13.08kPa及22.11±7.63kPa,以膽紅素復(fù)常時(shí)LSM下降量最大(x2=6.559,P=0.038)。
　　 89例研究對(duì)象中,33例隨訪至ALT復(fù)常。其LSM亦隨之出現(xiàn)顯著下降(28.79±1

14、5.62 vs.15.56±14.25,Z=-4.194,P<0.001)。其中23例初始LSM超過(guò)肝硬化診斷界值18.2kPa。隨著ALT復(fù)常,15例LSM有所下降但仍高于12.0kPa(1例肝活檢結(jié)果為METAVIR F4,1例B超提示肝硬化圖像,10例膽紅素水平仍高于正常參考值)；其余8例LSM則降至12.0kPa以下(5例B超檢查無(wú)肝硬化圖像,3例肝活檢結(jié)果均為METAVIR F3)。肝炎活動(dòng)過(guò)程中,隨著ALT的持續(xù)下降,可觀察

15、到4種LSM變化模式:下降型、波狀型、雙相型、上升型。在無(wú)臨床、影像學(xué)或組織學(xué)肝硬化證據(jù)的患者中,LSM可隨ALT逐漸降至肝硬化診斷界值以下；有肝硬化證據(jù)患者,其LSM雖有下降但仍高于12.0kPa；在膽汁淤積患者中,盡管ALT復(fù)常,LSM卻升高并維持高水平。
　　 3.2.基于ALT及膽紅素水平的LSM診斷乙肝肝硬化界值389例經(jīng)皮肝穿刺活檢的CHB初治患者當(dāng)中,56例經(jīng)皮肝穿活檢組織標(biāo)本不符合標(biāo)準(zhǔn)、5例LSM操作失敗、13例

16、因膽紅素水平大于51μmol/L評(píng)判肝功能失代償。最終納入研究共315例,其肝穿刺組織活檢纖維化分期結(jié)果分別為METAVIR F474例(23.5％)、F370例(22.2％)、F299例(31.4％)、F165例(20.6％)、F07例(2.2％)。LSM與肝纖維化分期有統(tǒng)計(jì)學(xué)相關(guān)性(Spearman相關(guān)系數(shù)0.745,P<0.001)。LSM診斷肝硬化(METAVIR F4)的AUROC0.888[95％可信區(qū)間(confidenc

17、e internal,CI):0.848-0.928],其排除及診斷肝硬化的界值分別為10.3kPa、20.5kPa,據(jù)此218例患者(69.2％)可免于肝穿刺活檢,其診斷正確率為92.2％。
　　 LSM與ALT水平有統(tǒng)計(jì)學(xué)相關(guān)性(Pearson相關(guān)系數(shù)0.216,P<0.001)。據(jù)ALT水平作分層分析,ALT正常、ALT1-2×ULN及ALT2-5×ULN時(shí)LSM診斷肝硬化界值相近,并與ALT≥5×ULN時(shí)相差甚遠(yuǎn)。ALT

18、<5×ULN及ALT≥5×ULN者中肝硬化比例無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差別(22.8％ vs.26.9％,x2=0.491,P=0.484),但ALT<5×ULN者的LSM較低[9.1(3.2-48.0)vs.10.3(4.8-54.5),Z=-2.893,P=0.004]。在METAVIR F4患者中,ALT小于或大于5×ULN者之間LSM有統(tǒng)計(jì)學(xué)差別(Z=-2.413,P=0.016);在METAVIR F4患者中,ALT與LSM有統(tǒng)計(jì)學(xué)相關(guān)性(r

19、=0.270,P=0.020);而在METAVIR F3、F2、F1患者中,ALT與LSM的相關(guān)性無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。ALT<5×ULN時(shí)LSM排除及診斷肝硬化的界值分別為10.3kPa、16.9kPa,據(jù)此72.4％患者可免于肝穿刺活檢,其診斷正確率為92.1％。當(dāng)ALT≥5×ULN時(shí)LSM排除及診斷肝硬化的界值分別為13.0kPa、24.5kPa,據(jù)此51/67(76.1％)患者可免于肝穿刺活檢,其診斷正確率為92.2％。應(yīng)用基于ALT5

20、×ULN水平的系列診斷界值,72.7％患者可明確有、無(wú)肝硬化狀態(tài)而免于肝活檢,優(yōu)于單一診斷臨界值69.2％。
　　 LSM與膽紅素水平有統(tǒng)計(jì)學(xué)相關(guān)(Pearson相關(guān)系數(shù)0.355,P<0.001)。膽紅素升高者LSM明顯高于膽紅素正常者[14.1(4.5-54.5)vs.8.3(3.2-33.3),Z=-3.979,P<0.001)]；METAVIR F2、F3、F4患者中,LSM與膽紅素水平的相關(guān)性均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。膽紅素正常

21、者LSM診斷肝硬化的AUROC優(yōu)于膽紅素升高者[0.896(95％CI0.844—0.949)vs.0.844(95％CI0.766-0.922)]。膽紅素正常者當(dāng)中,LSM排除及診斷肝硬化的界值分別為10.5kPa、16.8kPa,可使78.3％患者免于肝穿刺活檢,其診斷正確率為92.4％。然而在膽紅素升高者中,LSM排除及診斷肝硬化的界值分別為9.1kPa(NLR0.068)、24.5kPa(PLR8.4),僅有50.5％患者免于肝