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文檔簡介
1、第一部分:血清miRNA作為胃癌診斷標(biāo)志物的研究
背景:胃癌是全球發(fā)病率及死亡率較高的惡性腫瘤之一。由于胃癌患者早期缺乏特異性臨床表現(xiàn),且我國普查手段尚未全面推廣,大多數(shù)患者往往就診不及時,確診時已處于進(jìn)展期??紤]到傳統(tǒng)腫瘤標(biāo)志物敏感性和特異性的相對不足,本研究通過對胃癌患者血清miRNA在較大樣本中的系統(tǒng)性分析,旨在尋找對胃癌具有潛在診斷價值的血清miRNA標(biāo)志。
方法:運(yùn)用Exiqon miRNA qPCR pa
2、nel進(jìn)行初篩,以初步獲取胃癌患者與正常對照人群靜脈血清pool中差異表達(dá)的miRNA,隨后進(jìn)一步通過qRT-PCR技術(shù)分別在訓(xùn)練集和驗證集兩個獨立樣本中驗證所獲得的結(jié)果。并在組織樣本、動脈血清以及血清外泌體中對表達(dá)差異的miRNA進(jìn)行驗證,同時在組織中進(jìn)一步探索了miRNA的預(yù)后價值。
結(jié)果:初篩階段,通過芯片共獲得58個差異表達(dá)的候選miRNA,其中包括在胃癌血清pool中高表達(dá)的51個miRNA和7個低表達(dá)miRNA。通
3、過qRT-PCR在訓(xùn)練集和驗證集中對候選miRNA行進(jìn)一步驗證,結(jié)果表明miR-10b-5p、miR-132-3p、 miR-185-5p、 miR-195-5p、miR-20a-3p和miR-296-5p在胃癌患者血清中呈明顯高表達(dá)。同時,這6個miRNA組成的分子標(biāo)簽可以作為區(qū)分胃癌患者和正常對照人群的分子標(biāo)志物。通過受試者工作特征曲線(ROC)分析,該分子標(biāo)簽在訓(xùn)練集和驗證集所對應(yīng)的曲線下面積(AUC)分別為0.764和0.702
4、。除了miR-132-3p,另外5個miRNA在胃癌組織均呈高表達(dá),miR-10b-5p和miR-296-5p具有統(tǒng)計學(xué)顯著性差異。并且在未接受化療的胃癌患者中,組織中miR-10b-5p和miR-296-5p相對高表達(dá)的患者預(yù)后欠佳。另外,在胃癌患者血清外泌體中,miR-10b-5p、miR-195-5p、miR-20a-3p和miR-296-5p均呈明顯高表達(dá)。然而,這6個miRNA在動靜脈血中的表達(dá)并未呈現(xiàn)統(tǒng)計學(xué)差異。
5、結(jié)論:血清miR-10b-5p、miR-132-3p、miR-185-5p、miR-195-5p、miR-20a-3p和miR-296-5p可作為胃癌的潛在診斷標(biāo)志物,且這6個miRNA所組成的分子標(biāo)簽?zāi)軌蛴行У膮^(qū)分胃癌患者和正常人群。
第二部分:血清miRNA作為輔助診斷食管鱗癌標(biāo)志物的研究
背景:食管癌是全球常見的惡性消化道腫瘤之一,中國更是食管癌高發(fā)國家。食管鱗癌是我國食管癌的主要病理類型。根治性手術(shù)是最主要的
6、能治愈食管鱗癌的手段,但由于患者往往就診不及時,食管鱗癌患者術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的幾率仍較高,預(yù)后并不理想。目前尚無理想、可靠的食管鱗癌診斷標(biāo)志物。因此,尋找能早期診斷食管鱗癌的分子標(biāo)志物,或可為食管鱗癌診斷和預(yù)后的改善提供新的策略。本研究通過對食管鱗癌患者的血清miRNA進(jìn)行篩選分析,以期為血清miRNA更好地成為診斷食管鱗癌的標(biāo)志物提供證據(jù)。
方法:本研究通過多個階段的獨立試驗對血清miRNA進(jìn)行篩選。運(yùn)用ExiqonmiRNA
7、qPCR panel獲取食管鱗癌患者與正常對照人群靜脈血清pool中差異表達(dá)的miRNA,隨后在訓(xùn)練集、驗證集以及額外驗證集中,通過qRT-PCR相對定量法進(jìn)一步驗證初篩得到的miRNA。另外,在組織樣本、動脈血清、血清外泌體中對篩選的miRNA進(jìn)行血清中存在形式的分析。
結(jié)果:在芯片初篩階段,共篩選出36個miRNA成為候選miRNA,其中33個miRNA在食管鱗癌患者血清pool中高表達(dá),3個miRNA低表達(dá)。通過qRT-
8、PCR技術(shù)在訓(xùn)練集和驗證集兩個階段對候選的miRNA進(jìn)行進(jìn)一步檢測驗證,最終結(jié)果證實miR-20b-5p、 miR-28-3p、miR-192-5p、miR-223-3p和miR-296-5p在食管鱗癌患者血清中呈明顯高表達(dá)。獨立的額外驗證集實驗進(jìn)一步驗證了這5個高表達(dá)的血清miRNA。另外,我們將這5個miRNA整合為一個分子標(biāo)簽,發(fā)現(xiàn)該標(biāo)簽具有鑒別食管鱗癌患者和正常對照人群的能力。隨后我們通過受試者工作特征曲線(receiver o
9、perating characteristic curve,ROC)分析,得出該分子標(biāo)簽在訓(xùn)練集、驗證集和額外驗證集三個階段所對應(yīng)的曲線下面積(AreaUnder ROC Curve,AUC)分別為0.753、0.763和0.966。同時5個候選miRNA在食管鱗癌組織均呈一致性高表達(dá),并且miR-20b-5p、miR-28-3p和miR-192-5p具有統(tǒng)計學(xué)差異,而miR-296-5p在食管鱗癌患者血清外泌體中表達(dá)明顯上調(diào)。這5個m
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