衛(wèi)生和微生物學基

1、衛(wèi)生和微生物學基礎知識、潔凈作業(yè)知識,人人康藥業(yè) 朱勤學2011年6月,第一章 微生物學基礎知識,一、微生物概況,在自然界中，用肉眼無法直接看到的，必須用光學顯微鏡或電子顯微鏡放大幾百倍、幾千倍甚至幾萬倍才能觀察到的微小生物的總稱。 微生物的種類繁多，至少在十萬種以上。包括病毒、細菌、霉菌及酵母菌等。微生物在自然界分布極廣。土壤、水、空氣、人類及動植物的體表、呼吸道、消化道等腔道中均存在數(shù)量不等的微生物。,二、微生物與藥品質(zhì)量

2、的關系,有些藥品的生產(chǎn)是依靠微生物來完成的。如神曲、淡豆豉是通過微生物發(fā)酵后制成的；而青霉素是微生物的代謝產(chǎn)物等。 對大部份藥品生產(chǎn)來說，微生物會污染藥品，使藥品變質(zhì)，對人體產(chǎn)生危害。為此，我們要盡量控制生產(chǎn)環(huán)境的微生物數(shù)量，避免藥品受到污染。,三、細菌簡介,細菌是原核細胞生物中的一類單細胞微生物。因此所有細菌均具有普通細胞的結(jié)構，包括細胞壁、細胞膜、細胞漿等，但無真正的細胞核結(jié)構（僅有原始核，無核膜、核仁，缺乏細胞器）。 細菌的特

3、殊結(jié)構：主要有莢膜、芽孢、鞭毛和菌毛。芽孢：某些細菌，在其生活的某一階段可于細胞漿內(nèi)形成圓形或卵圓形的特殊結(jié)構稱為芽孢。芽孢對干燥、熱和化學藥品的抵抗力較強。,四、霉菌簡介,霉菌亦稱真菌，是真核細胞生物中的一類單細胞和多細胞微生物，具有真正的細胞核結(jié)構：核膜、核仁和染色體，胞漿內(nèi)有完整的細胞器。病原性的真菌最重要的有“廯菌”與“白色念珠菌”。霉菌生長能力很強，特別是在溫暖潮濕的環(huán)境中最易生長繁殖，而且對藥物有較強的抵抗力。,第二章

4、 衛(wèi)生學基礎知識,一、消毒,1、概念（1）消毒：是指對病原微生物繁殖體的殺滅作用，但不能殺死芽孢等全部微生物。（2）消毒劑：是指用于消毒的化學藥品。,2、常用消毒劑,3、影響化學消毒劑作用的因素,消毒劑的化學結(jié)構、濃度、消毒能力，協(xié)同作用和拮抗作用，接觸時間；微生物的類型、數(shù)量和環(huán)境； 微生物的類型、數(shù)量和環(huán)境； 溶液的氫離子濃度、表面張力、有機物或其他鈍化劑的存在； 被消毒物表面的性質(zhì)是光滑還是多孔粗糙等。,4、選擇消毒

5、劑原則,在使用條件下高效、低毒無腐蝕性，無特殊的嗅味和顏色，不對設備、物料、產(chǎn)品產(chǎn)生污染。 在有效抗菌濃度時，易溶或混溶于水，與其他消毒劑無配伍禁忌。 對大幅度溫度變化顯示長效穩(wěn)定性，貯存過程中穩(wěn)定。 消毒劑品種應定期更換，防止產(chǎn)生耐藥菌株。 價格便宜。,二、滅菌,一、概念 滅菌是指對所有微生物的殺滅作用，包括所有微生物的繁殖體和芽孢或孢子。細菌的芽孢具有較強的抗熱能力，因此滅菌效果，常以殺滅芽孢為準。,2、滅菌的方法,

6、基本上分為二大類：物理方法（干熱滅菌、濕熱滅菌、射線滅菌、濾過滅菌）和化學方法（氣體滅菌、藥液滅菌）。下面將分別介紹幾種常用的滅菌方法。,（1）干熱滅菌法,滅菌條件為160℃，2小時或180℃，45分鐘。干熱可用于能耐受較高溫度，卻不宜被蒸汽穿透，或者易被濕熱破壞的物品的滅菌。同時干熱也是制藥工業(yè)中用于除熱原的方法之一。由于在相同的溫度下，干熱對微生物的殺滅效果遠低于飽和蒸汽，故干熱滅菌需要較高的溫度或較長的滅菌時間。,（2）濕熱滅菌,

7、是在飽和蒸汽或沸水或流通蒸汽中進行滅菌的方法。由于蒸汽潛熱大，穿透力強，容易使蛋白質(zhì)變性或凝固，所以滅菌效率比干熱滅菌法高。 高壓蒸汽滅菌法是最為可靠的滅菌方法，一般為121℃，20分鐘或115℃，30分鐘，使用時需將空氣排盡。,影響濕熱滅菌的因素有：,細菌的種類與數(shù)量：不同細菌，同一細菌的不同發(fā)育階段對熱的抵抗力有所不同。細菌數(shù)越少，滅菌時間越短。 藥物性質(zhì)與滅菌時間：一般來說，滅菌溫度越高滅菌時間越短。但考慮到藥物的穩(wěn)定性，應在

8、達到有效滅菌的前題下可適當降低滅菌溫度或縮短滅菌時間。 蒸汽的性質(zhì)：蒸汽有飽和蒸汽，濕飽和蒸汽和過熱蒸汽。飽和蒸汽熱含量較高，熱穿透力較大，因此滅菌效力高。濕飽和蒸汽帶有水分，熱含量較低，穿透力差，滅菌效力較低。過熱蒸汽溫度高于飽和蒸汽，但穿透力差，滅菌效率低。 介質(zhì)的性質(zhì)：制劑中含有營養(yǎng)物質(zhì)，如糖類、蛋白質(zhì)等，增強細菌的抗熱性。細菌的生存能力也受介質(zhì)PH值的影響。一般中性環(huán)境耐熱性最大，堿性次之，酸性不利于細菌發(fā)育。,（3）紫外線

9、滅菌法,是指用紫外線照射殺滅微生物方法。紫外線作用于核酸蛋白促使其變性，同時空氣受紫外線照射后產(chǎn)生微量臭氧，從而起共同殺菌作用。紫外線進行直線傳播，可被不同的表面反射，穿透力微弱，但較易穿透清潔空氣及純凈的水。因此本法適用于照射物體表面之滅菌、無菌室的空氣及水的滅菌；不適用于藥液的滅菌、固體物質(zhì)深部的滅菌；普通玻璃可吸收紫外線，因此裝于玻璃容器中的藥物不能用此法滅菌。紫外線對人體照射過久，會發(fā)生結(jié)膜炎，紅斑及皮膚燒灼等現(xiàn)象，故一般在人入

10、室前開啟紫外線燈1~ 2小時，關閉后人才進入潔凈室，如果必須在人進去后仍要開紫外線滅菌，則人的皮膚及眼睛應有有效的防護措施。,用紫外線照射滅時要注意下列問題：,紫外線的殺菌力，隨使用時間增加而減退，一般使用時間達到額定時間70％時應更換紫外線燈管，以保證殺菌效果。國產(chǎn)紫外線燈平均壽命一般為2000h。 紫外線的殺菌作用隨菌種不同而不同。 紫外線照射通常按相對濕度為60％的基礎設計，室內(nèi)濕度增加時，照射量應相應增加。 紫外線滅菌效果

11、與照射的時間長短有關，這需要通過驗證來確定照射時間。 紫外線滅菌照射的時間應視空間大小而定，而且距離不能太遠，一般為30cm～1m左右。,（4）臭氧消毒法,臭氧（O3）的消毒原理是：臭氧在常溫、常壓下分子結(jié)構不穩(wěn)定，很快自行分解成氧（O2）和單個氧原子（O），后者具有很強的活性，對細菌有極強的氧化作用,臭氧氧化分解了細菌內(nèi)部氧化葡萄糖所必須的酶，從而破壞其細胞膜，將它殺死。多余的氧原子則會自行重新結(jié)合成為普遍氧分子（O2），不存在任何

12、有毒殘留物，故稱為無污染消毒劑。它不但對各種細菌（包括肝炎病毒、大腸桿菌、綠膿桿菌及雜菌等）有極強的殺來滅能力，而且對霉菌也很有效。 生產(chǎn)臭氧的原料主要是電能和空氣，一般通過高頻臭氧發(fā)生器（電子消毒器）來獲得，消毒時,直接將臭氧發(fā)生器直于房間中間即可。 臭氧消毒效果的驗證中需確證和校正的臭氧發(fā)生器技術指標有：臭氧產(chǎn)量、臭氧濃度和時間定時器，并通過驗證檢查細菌數(shù)來確定消毒時間。,（5）過濾滅菌,濾過滅菌法是用濾過方法除去活的或死的

13、微生物的方法，是一種機械除菌方法，這種機械叫除菌過濾器。主要用于對熱不穩(wěn)定的藥物溶液、氣體、水的滅菌。 繁殖型細菌很少小于1m m的，芽胞大小為0.5m m或更小些。所以，對于以過篩作用濾過的濾器，其孔徑大小必須小到足以阻止細菌和芽孢進入濾孔之內(nèi)。常用除菌濾器有微孔薄膜器，摺疊式纖維素濾棒，一般選用孔徑0.22m m。,第三章 潔凈作業(yè)知識,一、潔凈室基本知識,一、潔凈室（區(qū)）的概念 潔凈室（區(qū)）：需要對塵粒及微生物含量進行控

14、制的房間（區(qū)域）。其建筑結(jié)構、裝備及其使用均具有減少該區(qū)域內(nèi)污染源的介入、產(chǎn)生和滯留的功能。 藥品生產(chǎn)潔凈室（區(qū)）空氣潔凈度級別分四級：100級、10,000級、100,000級和300,000級。無特殊要求時，溫度應控制在18℃～26℃，相對濕度控制在45℃～65℃。,2、潔凈室（區(qū)）有害物質(zhì)的來源,粉塵 粉塵是指懸浮在空氣中的固體顆粒。潔凈室內(nèi)的粉塵除來自外界之外，生產(chǎn)中固體物料的機械粉碎、研磨、粉狀物料的

15、混合、篩粉、收集、包裝、運輸、物質(zhì)的燃燒等都會產(chǎn)生粉末狀微粒子。機械運動產(chǎn)生的氣流，受熱設備表面產(chǎn)生的熱空氣上升、操作人員和固體物料在空間運動等都帶動著周圍空氣運動，運動著的空氣流帶動粉末狀的微粒子擴散，從靜態(tài)變成懸浮于空氣中的粉塵。有報導，一般的潔凈室內(nèi)，人是最大的污染源，約占80％。主要是人體把外界的塵粒入,人體本身散發(fā)大量的皮屑、衣服也帶進塵粒。 有害蒸汽和氣體 藥品生產(chǎn)中使用的原輔料、溶劑如氯仿、苯、

16、乙醚、酒精、氯化氫等，具有一定的毒性，由于空氣的流動，造成在室內(nèi)擴散。 余熱和余濕 加熱設備、熱物料等散發(fā)出的熱量以及煎煮、洗滌等散發(fā)的蒸汽是車間余熱、余濕的主要來源，影響室內(nèi)空氣的溫度和濕度。人體亦散發(fā)熱量和水汽。外界通過外墻、門窗和隔斷等護圍結(jié)構向潔凈室（區(qū)）傳遞熱量。,3、空氣過濾器,過濾器是實現(xiàn)空氣凈化的主要手段，是潔凈空調(diào)的主要設備之一?？諝膺^濾器一般按其過濾效率的高低分為初（粗）效、中效、亞高效、高

17、效。過濾器的性能指標有：效率、阻力、容塵量以及風速和濾速。,過濾器性能參數(shù)、濾料用途表,4、氣流組織形式,亂流潔凈室 這種潔凈室，從送風口經(jīng)散流器進入室內(nèi)的潔凈空氣氣流迅速向四周擴散，與室內(nèi)空氣混合，稀釋室內(nèi)污染的空氣，并與之進行熱交換，混合后的氣流帶著室內(nèi)的塵粒，在正壓作用下，從下側(cè)回風口排走。室內(nèi)氣流因擴散、混合作用而非常雜亂，有渦流，故有亂流潔凈室之稱；亂流潔凈室自凈能力較低，只能達到較低的空氣潔凈度級別，

18、通常在1,000級至300,000級范圍。 層流潔凈室 層流潔凈室的進風面布滿高效過濾器，整個送風面是一個大送風口，送風氣流經(jīng)靜壓箱和高效過濾器的均壓均流作用，從送風口到回風口氣流流線彼此平行，充滿全室斷面，以均速向前推進，就像個大活塞，把室內(nèi)原污染空氣排入回風口，從而達到凈化室內(nèi)空氣的目的。,5、其他要求,《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》（1998年修訂）規(guī)定空氣潔凈級別不同的相鄰房間之間的靜壓差大于5Pa，潔凈區(qū)與

19、室外的靜壓差大于10Pa。潔凈室內(nèi)產(chǎn)生粉塵量大和有毒害氣體的設備應設局部排風和防塵裝置，還應采取相對負壓措施。 排風系統(tǒng)要有防倒灌措施。如安置中效過濾器；單向閥等。 潔凈室送風口與連接體的接縫要密封。 有靜壓差要求的潔凈室應設有差壓裝置。,二、潔凈室（區(qū)）內(nèi)人員衛(wèi)生要求,人是潔凈室最大的污染源之一。人及其活動產(chǎn)生大量的塵埃粒子污染潔凈室。 人在自然活動時，人體散發(fā)出的熱量可形成一股熱流，使大于0.3μm的微

20、小粒子擴散，擴散量可達到每分鐘近千百萬粒。粒子中大部分是10～300μm的皮屑。粒子由衣服、皮膚、頭發(fā)、嘴巴、鼻腔及化妝品等途徑往外散發(fā)，粒子污染了潔凈室。,人體所散發(fā)的粒子數(shù)（≥0.3μm）,,人身上攜帶的各種微生物污染潔凈室。 人體給微生物生長繁殖創(chuàng)造了良好的環(huán)境，人體各部份都生長著各類微生物，甚至某些部位存在著“常居細菌”，它們的存在對人體可能無害，但對于生產(chǎn)藥品的潔凈室，尤其是無菌室卻是不允許的，甚至是致命的

21、。,人體各部位的正常微生物,,手是一個重要的污染源。 手部的汗毛、油脂、皮層、皮膚只要與污染物接觸，就會沾上污垢、油脂、化學物、塵粒及微生物等，微生物會在手上生存，若有創(chuàng)傷，微生物還會在手的傷口上大量繁殖，被污染的手便會把污染物帶給手所接觸的物品上，從而污染潔凈室。口腔、鼻腔、頭發(fā)也是污染源。 口腔與鼻腔的粘膜內(nèi)存在著大量的微生物，講話、咳嗽、噴嚏時都會散發(fā)大量含微生物的粒子。每一次咳嗽

22、可產(chǎn)生＞0.5μm的粒子700,000粒，每一次噴嚏可產(chǎn)生＞0.5μm粒子1400,000粒。頭發(fā)及胡須具有很強的吸附性，藏有大量的灰塵、細菌及頭屑、皮屑。,2、減少人對潔凈室的污染。,從測定結(jié)果顯示，在潔凈室人員的數(shù)量、人員的動作及其幅度、潔凈服材質(zhì)、式樣及其穿戴方式、手部的清潔消毒等都對潔凈室的潔凈度造成明顯的影響。 養(yǎng)成良好衛(wèi)生習慣，勤洗澡、洗頭，勤理發(fā)、剃胡須，勤剪指甲，勤更衣。嚴格控制進入潔凈室人數(shù)，只有潔凈室工作人員和經(jīng)

23、授權人員方可進入，并且進出潔凈室要進行登記。進入潔凈室的人員，不能患傳染病、皮膚病，包括隱性傳染病；體表有傷口、感冒、咳嗽、腹瀉者不宜進入潔凈室。,,不攜帶個人物品進入生產(chǎn)區(qū)，不在生產(chǎn)區(qū)內(nèi)吃東西。工作前洗干凈手，不涂抹化妝品，上崗時不佩戴飾物、手表。潔凈室內(nèi)隨時保證手的清潔，注意消毒。手在消毒以后，不再接觸與工作無關的物品，不裸手直接接觸藥品。工作時，不要快速走動，操作的動作要輕、幅度要小，講話要少、聲音要細，避免不必要的走動和

24、動作，不要頻繁進出潔凈室。行走時，不要穿過層流罩，不可避免時，應離層流罩外一米以外。休息時，若站著，手臂沿身體下垂，不要兩臂交叉；若坐著，把手放在膝蓋上，不要兩臂交叉或雙腿交叉。離開工作場地（包括食飯、上廁所），必須脫掉工作服裝。,三、潔凈室（區(qū)）物料衛(wèi)生要求,1、進入生產(chǎn)的原輔料必須符合標準，不洗即用的內(nèi)包裝材料、容器，其生產(chǎn)環(huán)境的空氣潔凈度級別必須與藥品生產(chǎn)相一致。對可以重復使用的盛裝容器，應按SOP要求清洗干凈。2、直接與

25、藥品（中間產(chǎn)品）接觸的設備、工具、容器、內(nèi)包裝容器最后一次沖洗用水應與生產(chǎn)用水一致。,,物料凈化用室包括物料清潔室、消毒室、氣閘室或傳遞柜（窗）、備料室、（棄廢）物料出口的專用傳遞設施等。物料應經(jīng)凈化或消毒滅菌后通過物流通道進入。物流通道不能作為通路。生產(chǎn)過程中產(chǎn)生的廢棄物出口不能與物料進口合用同一氣閘或傳遞柜（窗），宜單獨設置專用傳遞設施。,四、潔凈室（區(qū)）環(huán)境衛(wèi)生要求,門、窗、各種管道、燈具、風口及其它公用設施、墻壁與地面的交

26、界處等應保持潔凈，無浮塵。地漏干凈，經(jīng)常保持密封狀態(tài)，蓋嚴上蓋。洗手池、工具清洗池等設施，里外應保持；無浮塵、垢斑和水跡。緩沖室、傳遞柜、傳遞窗等緩沖設施兩門不能同時打開，在不工作時，注意關閉傳遞柜（窗）的門。,,潔凈區(qū)所用的各種器具、容器、設備、工具、臺、椅、清潔工具等均應選用無脫落物、易清洗、易消毒、不生銹、不長霉的材質(zhì)，不宜使用竹、木、陶瓷、鐵等材質(zhì)。不宜使用不易清洗、凹陷或凸出的架、柜和設備。清潔工具用后，要及時清洗干凈