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文檔簡介
1、近年來,隨著核能在軍事、醫(yī)療、能源、食品加工、育種等鄰域的廣泛應用,機體受到射線照射而引發(fā)的各種放射性損傷也在逐漸增加。已知骨髓對電離輻射非常敏感,因此,骨髓受到射線照射后,極易引起放射性損傷。研究發(fā)現(xiàn),當機體受到電離輻射后,會引起骨髓多系造血功能障礙,其中由巨核系造血功能障礙引起的血小板水平數量減少可以導致機體出現(xiàn)以出血、感染、代謝紊亂為代表的多種癥狀,甚至可出現(xiàn)死亡。因此,深入認識血小板生成的調控機制,并尋找有效促進輻射損傷后血小板
2、水平恢復的手段,是輻射損傷救治的關鍵環(huán)節(jié)。
研究表明,機體受照后,射線可直接作用于生物大分子,造成DNA鏈斷裂,蛋白失活,或者細胞膜結構或通透性改變,造成細胞損傷;電離輻射還可通過作用于水分子產生輻射分解產物,后者會再次作用于生物大分子,從而加重細胞損傷。此外,我室早期研究輻射損傷時,程天民院士等曾觀察到一種“巨核細胞被噬”(megakaryocytophagia)的現(xiàn)象,該現(xiàn)象提示骨髓巨核細胞又可以被中性粒細胞吞噬。因此,機
3、體受到放射損傷后骨髓巨核細胞(megakaryocyte,MK)和外周血血小板數量降低尤為顯著。針對該現(xiàn)狀,人們不斷尋找能夠促進血小板生成的藥物,結果發(fā)現(xiàn)以血小板生成素(thrombopoietin,TPO)為代表的促血小板生成因子可通過作用于巨核細胞生成的多個階段,誘導造血干細胞(hematopoietic stem cell,HSC)增殖、分化形成成熟MKs并釋放出血小板,從而有效促進放射損傷后血小板水平恢復。遺憾的是,TPO體內應
4、用并不能縮短血小板處于低谷期的時間,并可誘導機體產生中和性抗體,從而使其應用受到一定限制;而IL-11又是FDA批準使用的唯一促血小板生成藥物。因此,尋找新的、更多的促進放射損傷后血小板水平恢復的手段顯得尤為必要。
在研究電離輻射引起血小板數量減少的過程中,人們發(fā)現(xiàn)各種內外界因素作用于機體后,會引起機體內包括交感一腎上腺髓質(sympathetic-adrenal medulla system,SAS)軸在內的多個內環(huán)境穩(wěn)態(tài)軸
5、做出綜合性適應反應,其中SAS軸釋放的去甲腎上腺素(norepinephrine,NE)和腎上腺素(epinephrine,EPI)等兒茶酚胺類物質可通過與不種組織和細胞上相應的受體結合,從而而發(fā)揮不同的調節(jié)作用。研究表明,骨髓有豐富的交感神經支配,交感神經興奮后,SAS軸釋放的NE和EPI在造血調控中發(fā)揮著重要作用。前期研究結果證實,NE和EPI不僅能夠促進CD34+細胞增殖,調控造血干/祖細胞的遷移;NE和EPI還可通過對HSCs的
6、子代細胞產生一系列影響,如SAS釋放的NE或EPI可通過與不同的腎上腺素受體結合,從而調控淋巴細胞生成和紅細胞生成,并參與血小板活化等過程。但是,交感神經支配是否參與了血小板生成的調控,目前還未見相關報道。因此,深入研究交感神經興奮在血小板生成和活化過程中的作用,不僅有助于進一步解讀交感神經的功能,揭示血小板生成的調控機制,而且可以為放射損傷后血小板水平恢復的救治提供新思路。
長期以來,本室緊緊圍繞放射損傷引起血小板數量減少的
7、發(fā)生原因,致力于血小板生成調控機制研究和相關基因工程藥物研發(fā)。在研究中,我們發(fā)現(xiàn)小鼠在應激狀態(tài)下外周血血小板處于高水平。因此,我們首先通過復制噪音和超負荷運動應激模型,觀察連續(xù)應激刺激后小鼠外周血血小板水平變化,分析連續(xù)應激刺激是否能夠促進血小板生成。在此基礎上,采用腎上腺素受體阻斷,β羥基轉移酶缺陷(Dbh-/-)小鼠以及血小板生成素TPO受體缺陷(C57BL/6J-Mplhlb219/J)小鼠等手段,證實交感神經興奮是促進體內血小板
8、生成的重要因素;體外采用多種分析方法,檢測NE和EPI對CD34+細胞增殖和分化、巨核細胞定向分化、增殖、粘附和遷移、血小板前體形成、以及血小板釋放和活化等多個血小板生成階段的影響,分析交感神經興奮促進血小板生成和活化的具體機制;最后,復制放射損傷小鼠模型,探討交感神經興奮對放射損傷小鼠的血小板水平促恢復作用。通過上述研究,取得的結果與結論如下:
1、復制了噪音和超負荷運動應激模型,發(fā)現(xiàn)C57BL/6小鼠受到連續(xù)應激刺激后血小
9、板水平逐漸升高,提示連續(xù)應激刺激能夠升高機體外周血血小板水平;進一步通過綜合分析脾臟切除小鼠、多巴胺β-羥化酶缺陷(dopamineβ-hydrolylase deficient,Dbh-/-)小鼠以及C57B L/6J-Mplhlb219/J小鼠連續(xù)應激后血小板數量變化,證實交感神經興奮具有促進血小板生成的作用。
2、在巨核細胞生成早期階段,流式檢測結果表明,NE和EPI雖然具有促進CD34+細胞增殖的作用,但不能促進CD3
10、4+細胞向巨核細胞分化,也不能促進巨核細胞增殖。
3、熒光酶標儀和Transwell檢測結果提示,NE和EPI能夠以劑量依賴方式促進巨核細胞粘附和遷移;α受體阻斷后,NE和EPI誘導粘附和遷移的細胞數目顯著減少,表明NE和EPI通過α受體促進巨核細胞粘附和遷移;
4、Western Blot分析發(fā)現(xiàn),NE和EPI處理可增強ERK1/2磷酸化蛋白的表達,但α及α2受體阻斷后,ERK1/2的磷酸化蛋白表達顯著減弱,提示N
11、E和EPI具有通過α2受體激活ERK1/2通路的能力;進一步阻斷α2受體和ERK1/2信號通路后,發(fā)現(xiàn)NE和EPI誘導粘附和遷移的巨核細胞數目顯著減少,證實NE和EPI能夠促進巨核細胞粘附和遷移。
5、激光共聚焦結果顯示,NE和EPI能夠以劑量依賴方式促進晚期巨核細胞形成血小板前體,提示NE和EPI具有促進巨核細胞終末分化的作用。
6、NE和EPI能夠上調晚期巨核細胞RhoA磷酸化蛋白的表達;RhoA GTP酶活性抑
12、制后,NE和EPI誘導血小板前體形成的偽足延長,形成典型的“串珠樣”結構,提示NE和EPI的促血小板前體形成作用與RhoA GTP酶的活性相關。
7、α2受體和ERK1/2通路阻斷可抑制NE和EPI誘導的RhoA磷酸化蛋白表達,并導致血小板前體的形成數目顯著減少,提示NE和EPI通過α2受體,激活ERK1/2-RhoA通路,是NE和EPI促進血小板前體形成的具體機制。
8、流式細胞儀檢測發(fā)現(xiàn),NE和EPI能夠促進晚期
13、巨核細胞生成血小板,進一步證實NE和EPI主要作用于巨核細胞終末分化階段而促進血小板生成。
9、Western Blot和流式細胞儀結果綜合提示, NE和EPI與α2受體結合,激活ERK1/2通路,可能是NE和EPI促進血小板活化的具體機制。
10、體內研究結果提示,NE和EPI腹腔注射具有促進巨核細胞向血管龕遷移,從而升高C57BL/6小鼠外周血血小板水平的作用,表明NE和EPI體內能夠促進血小板生成。
14、11、成功復制重度放射損傷小鼠血小板減少癥動物模型(6.0 Gyγ射線全身一次性照射)。外周血血小板數量動態(tài)監(jiān)測結果顯示,NE和EPI體內應用可顯著升高受照小鼠外周血血小板水平;表明交感神經興奮具有促進放射損傷小鼠血小板水平恢復的作用。
12、復制了重度急性輻射損傷后骨髓移植動物模型(10.0 Gyγ射線照射后接受骨髓移植),在在血小板水平處于最低值時給予交感神經刺激可以顯著加快血小板水平恢復速度,減輕出血傾向,進一步證實交感
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