含氟菲啰啉類氧釩配合物的合成、DNA相互作用及其抗癌活性研究.pdf

1、繼順鉑被開發(fā)并成功運用于臨床用以治療多種惡性腫瘤疾病以來，一系列鉑類配合物被相繼設(shè)計、開發(fā)出來并作為臨床療效確切的抗癌藥物。近年來，其他非鉑類過渡態(tài)金屬配合物因具有良好的生物活性而備受眾多學(xué)者關(guān)注。其中，釩及其化合物因具有廣泛的抗菌、抗糖尿病、抗瘧、抗病毒等生物學(xué)效應(yīng)引起了人們廣泛的興趣。前期課題組合成了一系列不對稱的希夫堿氧釩配合物，實驗發(fā)現(xiàn)具較大共軛芳香平面結(jié)構(gòu)的釩配合物有較強的DNA鍵合能力，同時具有較好的體外抗腫瘤活性及斷裂質(zhì)粒

2、DNA的能力。為了更進一步的探討釩配合物的結(jié)構(gòu)與其生物活性的關(guān)系，本文設(shè)計以氨基硫脲和異吲哚酮類希夫堿為主配體，通過在輔助配體咪唑菲啰啉不同位置上引入供電子取代基（羥基）和強吸電子取代基（三氟甲基），合成了9種新型希夫堿氧釩配合物，并初步研究了它們的生物活性。主要工作如下：
　　1.設(shè)計以硫代氨基脲類希夫堿為主配體，通過在輔助配體咪唑菲啰啉的鄰、間、對位上引入供電子取代基（羥基），合成了三種含羥基取代的咪唑菲啰啉類氧釩配合物，即[

3、VO(hntdtsc)(HPIP)](1)、[VO(hntdtsc)(m-HPIP)](2)和[VO(hntdtsc)(p-HPIP)](3)。采用元素分析、ESI-MS、電導(dǎo)率及紅外光譜對其結(jié)構(gòu)進行表征。通過UV-Vis、熒光光譜滴定、粘度測試、熱變性實驗及瓊脂糖凝膠電泳法研究了配合物與DNA的相互作用。實驗表明，這些配合物均以插入方式與DNA作用，并能較好的斷裂質(zhì)粒DNA，其Kb值大小順序為：1>3>2。本文還利用Fenton反應(yīng)測

4、試了三種新型釩配合物清除羥基自由基（·OH）的能力，結(jié)果顯示，這些釩配合物均能較好地清除·OH，在濃度為7μM時，清除率最大，分別達到65.5％、60.5%和68.5%。另外，采用MTT法評估了它們對宮頸癌細胞（CaSki和SiHa）、血癌細胞（K562和HepG2）和食管癌細胞（ECa9706和ECa109）的體外抗腫瘤活性。結(jié)果顯示，這三種配合物均能有效抑制上述癌細胞的增殖。值得注意的是，配合物1對測試腫瘤細胞的體外生長抑制活性最好

5、，IC50值最低。
　　2.設(shè)計合成了三種新型含氟取代的咪唑菲啰啉類氧釩配合物，即[VO(hntdtsc)(CF3PIP)](1)、[VO(hntdtsc)(m-CF3PIP)](2)和[VO(hntdtsc)(p-CF3PIP)](3)，采用光譜學(xué)和生物學(xué)方法初步探討了取代基的電子效應(yīng)及空間位阻對配合物生物活性的影響。運用Fenton反應(yīng)測試了三種配合物體外清除羥基自由基的能力，發(fā)現(xiàn)含對位三氟甲基取代的氧釩配合物即配合物3清除羥

6、基自由基的能力最強。此外，實驗表明配合物2和3能誘導(dǎo)ECa9706和ECa109細胞發(fā)生早、晚期凋亡并阻滯其細胞周期在G0/G1和S期。
　　3.通過保留含氟取代的咪唑菲啰啉配體，同時引入一個含N雜環(huán)結(jié)構(gòu)的異吲哚類希夫堿化合物，設(shè)計合成了三種新型含氟取代的異吲哚酮類希夫堿氧釩配合物，即[VO(Hbid)(CF3PIP)](1)、[VO(Hbid)(m-CF3PIP)](2)、[VO(Hbid)(p-CF3PIP)](3)，以此考察