趨骨性他汀類化合物與去氫駱駝蓬堿衍生物的合成.pdf

1、本論文工作包括兩個部分： 第一部分為趨骨性他汀類化合物的合成及其骨靶向性初步研究。骨質(zhì)疏松癥是常見的骨疾病，嚴重影響了中老年人，特別是絕經(jīng)后婦女的生活，給社會和家庭帶來了沉重的經(jīng)濟負擔(dān)。最近的臨床和基礎(chǔ)研究發(fā)現(xiàn)，治療高膽固醇血癥的他汀類藥物具有促進骨形成作用。是一種極具潛在應(yīng)用價值的治療骨質(zhì)疏松癥藥物。但是他汀用于治療骨質(zhì)疏松癥的一大缺陷是在藥代動力學(xué)上，他汀類藥物對肝臟具有高度的選擇性，由于肝臟的“首過效應(yīng)”，大部分藥物(95

2、％)會在肝臟降解。雙膦酸類化合物具有明確的骨靶向性，可以與各種藥物分子連接而使其成為骨靶向性藥物。本文中我們選用了氟伐他汀和阿托伐他汀與雙膦酸類化合物進行偶合。我們以亞磷酸二乙酯為初始原料，合成了3．胺基丙烷-1,1-雙膦酸四乙酯、胺基次甲基雙瞵酸四乙酯、2-羧基乙烷-1,1-雙膦酸四芐基酯和3-胺基丙烷-1,1-雙膦酸四芐酯。選用3-胺基丙烷-1,1-雙膦酸四乙酯和胺基次甲基雙瞵酸四乙酯與他汀內(nèi)酯反應(yīng)，經(jīng)胺解反應(yīng)合成了四個他汀-雙瞵酸

3、酯偶合物，用三甲基溴硅烷脫除四個乙基，得他汀-雙瞵酸偶合物。 我們對所合成的化合物骨靶向性進行了初步的研究，發(fā)現(xiàn)所合成的化合物可以與羥基磷灰石(骨組織的主要成分)很好的結(jié)合，吸附率介于70％-80％，初步驗證了所合成的化合物具有良好的趨骨性。 第二部分為去氫駱駝蓬堿衍生物的合成。我們以6-溴吲哚為原料，經(jīng)親核取代、Vilsmeier-Haack、Knoevenagel縮合、氧化脫氫和Pictet-Spengler成環(huán)等1