阿托伐他汀鈣分散片處方優(yōu)選及制備工藝研究.pdf

1、本課題以微溶性藥物阿托伐他汀鈣（Atorvastatin Calcium，ATORVASTATIN CA，簡稱ATC）為目標藥物，制備阿托伐他汀鈣分散片（ATC-DTs），以藥物的崩解時限、硬度、制劑的穩(wěn)定性、溶出度等為指標對處方篩選和優(yōu)化，進行了崩解劑、填充劑、黏合劑等處方初選的單因素考察實驗，并通過正交設(shè)計實驗對初選處方進行了優(yōu)化；考察了濕法制粒壓片制備工藝過程中的顆粒的粒徑與流動性的關(guān)系，干燥的溫度，顆粒的含水量，環(huán)境的相對濕度對

2、制劑的影響；建立了藥物制劑的質(zhì)量評價標準，進行了高溫、高濕、光照等穩(wěn)定性的考察。確定了最佳生產(chǎn)處方和制備工藝，通過三批中試生產(chǎn)，經(jīng)質(zhì)量檢查，完全符合質(zhì)量要求，達到了預期的目的。本分散片為國外專利解禁后的國內(nèi)生產(chǎn)提供了濕法制粒壓片的處方及制備工藝，彌補了這方面的而不足。研究內(nèi)容包括：
　　1、建立藥物制劑的質(zhì)量評價標準
　　為保證能夠準確測定藥物含量，確保制劑質(zhì)量，建立了阿托伐他汀鈣的高效液相色譜法（HPLC）分析方法，并進行

3、方法學考察，結(jié)果表明，阿托伐他汀鈣在5μg·mL-1～200μg·mL-1的濃度范圍內(nèi)，其檢測的峰面積與對照品的濃度梯度能呈現(xiàn)良好的線性關(guān)系，(r=0.9999)。建立的ATC-DTs的HPLC分析方法的系統(tǒng)適應性良好、方法專屬性高，精密度、回收率、重復性均符合要求。建立了ATC-DTs的質(zhì)量評價標準，如：外觀性狀、重量差異、崩解時限、分散均勻性、溶出度、含量均勻度、片劑脆碎度、含量測定等質(zhì)量檢測標準及方法。實驗證明，該HPLC分析方法

4、為處方篩選、溶出度方法的建立、制備工藝的篩選、質(zhì)量檢測和穩(wěn)定性的研究提供了準確、靈敏、可靠的考察依據(jù)，該檢測方法適用于ATC-DTs的分析檢測和質(zhì)量控制。
　　2、處方的篩選、優(yōu)化及制備工藝的優(yōu)化
　　采用濕法制粒工藝制備ATC-DTs。為了研究并制備ATC-DTs，本論文首先對該處方的崩解劑、填充劑、黏合劑的種類進行了篩選后，進而對其崩解劑、填充劑、黏合劑的用量以及崩解劑聯(lián)合使用的比例、加入方式等進行考察，另外，考察了AT

5、C原料藥的粉體學性質(zhì)，如：ATC原料藥粉末的休止角、壓縮性及吸濕性考察。并且對所制備的分散片顆粒的物理性質(zhì)，如：顆粒的含水量、休止角、臨界相對濕度、顆粒干燥的溫度及時間等制備工藝和環(huán)境因素進行考察。最后使用正交設(shè)計實驗對處方進行優(yōu)化，以崩解時限、外觀等為指標，篩選最佳處方，得到ATC-DTs的最優(yōu)處方。
　　3、阿托伐他汀鈣分散片的溶出條件的篩選
　　溶出條件的篩選有利于確保同一制劑的不同生產(chǎn)批次的產(chǎn)品能在體外具有同等質(zhì)量，

6、使其能對不同的病患均能有相同的生物等效性。根據(jù)溶出率的數(shù)據(jù)，繪制出溶出曲線，藥物的體外釋放速率和程度就能直觀的被反映出來。本文通過對阿托伐他汀鈣溶出方法、溶出介質(zhì)、溶出時轉(zhuǎn)速的比較與篩選，擬定ATC-DTs的溶出度的檢測方法及檢測時間。在此基礎(chǔ)上，有利于建立本文所研制的ATC-DTs的體外質(zhì)量研究。
　　4、阿托伐他汀鈣分散片的質(zhì)量控制
　　為了達到控制ATC-DTs質(zhì)量并且提高其質(zhì)量標準的目的，本文對所制備的分散片進行了質(zhì)

7、量評估的實驗。本質(zhì)量控制的研究內(nèi)容包括ATC-DTs的外觀性狀、重量差異檢查、崩解時限檢查、分散均勻性檢查、溶出度測定、含量均勻度檢查以及片劑脆碎度、含量測定等的檢查，通過質(zhì)量評價，有效的控制了分散片的質(zhì)量，確保了片劑的質(zhì)量穩(wěn)定性，擬定了分散片的質(zhì)量標準。該研究部分為實現(xiàn)大批量生產(chǎn)提供了可靠的數(shù)據(jù)，并為在大生產(chǎn)過程中質(zhì)量的可控性提供了可參考的依據(jù)。
　　5、碳酸鈣的含量對阿托伐他汀鈣分散片溶出度、穩(wěn)定性的影響及影響因素的考察碳酸鈣

8、在處方中作為穩(wěn)定劑，在預實驗和文獻資料的基礎(chǔ)上，通過調(diào)整碳酸鈣在最優(yōu)處方中的使用比例；通過穩(wěn)定性試驗，以主藥含量和溶出度為指標，判斷碳酸鈣的量對穩(wěn)定性的影響；試驗表明，ATC在高溫、高濕、光照的條件下藥物含量略有所降低，碳酸鈣的加入可以起到穩(wěn)定作用，但碳酸鈣加入的量對制劑的質(zhì)量有影響，加入的量少起不到穩(wěn)定作用，若量多制劑的穩(wěn)定性提高，但藥物的溶出度則降低，故應控制碳酸鈣的量使其既能保證制劑的穩(wěn)定性又不影響藥物的溶出。
　　本研究的