高脂血癥誘發(fā)大鼠抑郁樣作用及其機制.pdf

1、隨著社會生活節(jié)奏的日益加快，各種精神性疾病層出不窮，其中抑郁癥已成為危害人類健康的主要疾病之一。流行病學研究表明，血脂紊亂和抑郁癥密切相關。為了探討血脂和抑郁的關系，在國內外研究的基礎上，進一步研究高血脂在抑郁發(fā)生中的作用和潛在機制。
　　用高脂飼料喂養(yǎng)大鼠建立了高脂血癥模型，觀察了其血脂變化及與抑郁相關指標的變化情況。結果顯示，高脂血癥大鼠的TC、TG、LDLC均升高，HDLC均下降，表明模型構建成功。高脂血癥大鼠出現(xiàn)了抑郁相關

2、的變化:糖水偏好實驗(SPT)降低（P＜0.05），敞箱實驗(OFT)有輕度下降，血清皮質酮(CORT)水平明顯增高（P＜0.05），血清腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(BDNF)水平降低（P＜0.05）。海馬組織中天冬氨酸(Asp)和谷氨酸(Glu)和脂蛋白脂酶含量增高（P＜0.05）。但強迫游泳實驗(FST)、單胺類神經(jīng)遞質(多巴胺(DA))、去甲腎上腺素(NE)、5羥色胺（5-HT））以及抑制性神經(jīng)遞質(甘氨酸(Gly)和r-氨基丁酸(GAB

3、A))均沒有明顯變化。用辛伐他汀處理高脂血癥模型大鼠，在降低血脂的同時，對異常的抑郁相關指標有明顯恢復作用，如降低血清皮質酮(CORT)水平(P＜0.05)和海馬組織中天冬氨酸(Asp)和谷氨酸(Glu)含量（P＜0.05），提高血清BDNF水平（P＜0.05）和SPT的糖水飲用百分率（P＜0.05）。這些結果表明，高脂血癥大鼠出現(xiàn)了輕微的抑郁變化，或者說高脂血癥增加了大鼠發(fā)生抑郁的傾向。
　　為進一步驗證高血脂對抑郁的影響，用高

4、脂飲食的同時疊加不可預知刺激建立了高脂抑郁混合模型，了解高血脂對抑郁癥的影響。結果發(fā)現(xiàn)，高脂抑郁模型大鼠保持了高血脂水平，同時產(chǎn)生了比抑郁模型更嚴重的抑郁表現(xiàn)，如糖水偏好實驗改變更早，結果差異更明顯（P＜0.05）;敞箱實驗中大鼠出現(xiàn)更明顯的抑郁行為改變（P＜0.05），強迫游泳實驗有出現(xiàn)更長的不動時間（P＜0.05）。在抑郁的代表性指標方面，發(fā)現(xiàn)，高脂抑郁組比抑郁模型組更明顯的增加了大鼠血清皮質酮水平和海馬的谷氨酸含量（P＜0.05）

5、，降低了血清BDNF水平和海馬的5-HT含量（P＜0.05）;組織病理學方面的海馬C2、C3區(qū)的錐體細胞明顯減少，細胞變得稀疏且排列紊亂，甚至在C1和C2區(qū)出現(xiàn)膠質細胞。這些改變說明了高脂血癥不僅能加重抑郁癥狀外，而且使癥狀會更早的出現(xiàn)。
　　以上兩個實驗證實了高脂血癥可誘發(fā)抑郁的早期輕微改變（快感缺失），加重抑郁的病變程度，但它們之間的作用機制尚不明確。由于高血脂沒有改變海馬5-HT含量，因此，高血脂可能通過其他途徑影響抑郁的發(fā)

6、生。近年來許多研究者發(fā)現(xiàn)了炎癥在抑郁發(fā)生的作用，推測炎癥通路有可能參與高脂血癥引起抑郁樣變化的過程。
　　基于此設想，考察了高脂血癥大鼠P2X7R/NLRP3炎癥小體途徑的變化情況，結果發(fā)現(xiàn)高脂血癥大鼠的P2X7R，NLRP3，ASC，Caspase1，IL-1β的mRNA和蛋白表達均增加，從而導致海馬組織中IL-1β濃度明顯增高，進行相關性分析發(fā)現(xiàn)，高脂血癥大鼠的糖水偏好降低的嚴重程度與海馬的IL-1β濃度增加呈顯著正相關，說明

7、高脂血癥誘導抑郁的作用與海馬IL-1β濃度密切聯(lián)系。為了證實IL-1β的這個作用，借助于炎癥通路重要分子-P2X7受體抑制劑艷藍G(BBG)和caspase1抑制劑V-YVAD-FMK，分析了高脂血癥的炎癥信號通路變化和抑郁指標信號的變化情況。結果發(fā)現(xiàn)，不論阻斷P2X7R/NLRP3炎癥小體途徑的那個階段，最終導致IL-1β產(chǎn)生減少，也抑制了大鼠行為學的變化如提升大鼠的糖水飲用百分率(P＜0.05)，同時也降低了損傷腦組織的指標如，CO

8、RT，Glu的含量(P＜0.05)，增加了促進神經(jīng)細胞生長和修復的指標BDNF的表達(P＜0.05)。這些結果證實了我們的設想:高脂血癥通過炎癥途徑引起抑郁。因此，可以認為高脂血癥通過活化P2X7R/NLRP3炎癥小體途徑增加IL-1β的釋放，從而誘導了抑郁的發(fā)生。
　　結論:
　　(1)本研究發(fā)現(xiàn)了高脂血癥可誘導大鼠輕微的抑郁變化，或者說高脂血癥增加了大鼠發(fā)生抑郁的傾向。
　　(2)高脂血癥不僅能加重抑郁癥狀，而且使