GRK4變異體對(duì)血壓節(jié)律波動(dòng)及坎地沙坦降壓療效影響的研究.pdf

1、背景:
　　原發(fā)性高血壓(Essential Hypertension，EH)及其并發(fā)癥已經(jīng)成為影響及危害人類(lèi)健康的第一大疾病，控制并維持血壓水平可明顯降低心腦血管等疾病的發(fā)生率，然而當(dāng)前我國(guó)高血壓的控制率、達(dá)標(biāo)率遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于西方發(fā)達(dá)國(guó)家水平。既往研究發(fā)現(xiàn)臨床癥狀相同或相似的患者，在使用同一降壓藥物、相同劑量后，可能得到完全不一致的降壓效果，雖然導(dǎo)致該差異的原因眾多，但關(guān)鍵靶點(diǎn)相關(guān)基因變異在其中發(fā)揮重要的影響。如:既往研究發(fā)現(xiàn)鈣通道基

2、因變異體增加了鈣通道阻斷劑的降壓效果;β-受體變異也增加β-受體阻滯劑美托洛爾的降壓效果;血管緊張素Ⅱ受體1(Angiotension receptortype1，AT1R)變異體A1166C存在的情況下血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(Angiotensinconverting enzyme inhibitors ACEI)的降血壓作用更明顯。在坎地沙坦的臨床治療過(guò)程中，同樣存在血壓水平相同的高血壓患者給予坎地沙坦治療，會(huì)出現(xiàn)不同患者藥效差異非

3、常大的現(xiàn)象?？驳厣程沟乃幬镒饔冒悬c(diǎn)是AT1R，我們前期研究發(fā)現(xiàn)G蛋白偶聯(lián)受體激酶4（G protein-coupled receptor kinase4，GRK4）變異體存在的情況下會(huì)導(dǎo)致自身活性升高，從而上調(diào)AT1R的功能，影響腎臟的尿鈉排泄及血管舒縮功能，參與高血壓的發(fā)生。因此，我們推測(cè)GRK4變異體可能影響坎地沙坦的降壓療效;GRK4變異體可能通過(guò)影響腎素-血管緊張素系統(tǒng)而參與患者血壓變異性和晨峰現(xiàn)象的調(diào)節(jié)，不同GRK4變異患者可

4、能對(duì)坎地沙坦的降壓效果存在差異。為驗(yàn)證該假說(shuō)，本研究通過(guò)測(cè)序明確GRK4的變異，同時(shí)觀察GRK4變異對(duì)血壓波動(dòng)變化的影響及對(duì)坎地沙坦的降壓療效分析，為下一步的臨床高血壓的個(gè)體化治療提供新的思路。
　　方法:
　　選取2010年9月——2015年1月大坪醫(yī)院心內(nèi)科門(mén)診及住院的未經(jīng)治療的高血壓患者651人進(jìn)行約談，同意參加研究的303人，經(jīng)檢查符合條件者187人，中途各種原因退出者63人，最終完成研究者124人，其中男性患者65

5、人，女性患者59人，入選患者均收縮壓≥140 mmHg和（或）舒張壓≥90 mmH，年齡為大于40歲而小于70歲，排除腫瘤、腎臟疾患等繼發(fā)性高血壓。入組后首先進(jìn)行24小時(shí)動(dòng)態(tài)血壓檢查，了解未使用藥物干預(yù)前患者的血壓情況，并根據(jù)血壓晝夜波動(dòng)進(jìn)行分組，夜間血壓較白晝下降幅度10-20％的定義為“杓型”高血壓，反之則定義為“非杓型”高血壓，采用直接測(cè)序的方法分析患者GRK4基因變異情況，比較不同的血壓波動(dòng)節(jié)律中野生型與變異體的分布情況;坎地沙

6、坦4mg/次/日給予4周后，根據(jù)GRK4測(cè)序結(jié)果分組，比較服藥前后野生型與變異體的血壓變化，并再次檢測(cè)各組患者24h動(dòng)態(tài)血壓，獲得各組患者24平均收縮壓、舒張壓變化情況，根據(jù)血壓下降幅度、晨峰值下降幅度、降壓谷峰比升高幅度、血壓平滑指數(shù)升高幅度了解GRK4變異體對(duì)坎地沙坦療效的影響。
　　結(jié)果:
　　1.GRK4變異對(duì)患者血壓節(jié)律波動(dòng)的影響:GRK4 A142V、GRK4 A486V變異患者血壓波動(dòng)主要呈非杓型(GRK4 A

7、142V非杓型比例68.4％，GRK4 A486V非杓型比例72.7％)，而GRK4 R65L變異對(duì)血壓的節(jié)律波動(dòng)沒(méi)有明顯的影響(R65L非杓型比例55.6％)。
　　2.GRK4變異對(duì)坎地沙坦療效的影響:給予患者坎地沙坦4mg/次/日治療4周后，GRK4變異體患者的血壓下降幅度、晨峰值下降幅度、降壓藥物谷峰比升高幅度、血壓平滑指數(shù)升高幅度等與野生型患者對(duì)比有明顯差異，提示GRK4變異可影響坎地沙坦的降壓療效，存在變異的患者可以獲