光纖傳感過(guò)程分析在藥物再評(píng)價(jià)及固有溶出和腸吸收相關(guān)性研究.pdf

1、目的：將光纖傳感技術(shù)應(yīng)用于仿制藥物一致性評(píng)價(jià)，建立個(gè)性化藥物頭孢呋辛酯片、辛伐他汀片、小規(guī)格藥物奮乃靜片、溫度敏感型藥物苯妥英鈉片和復(fù)方氯酚待因片的溶出度測(cè)定方法。測(cè)定兩種不同晶型利福平原料藥的固有溶出率，并將溶出度與在體腸吸收實(shí)驗(yàn)相結(jié)合，分析不同晶型的利福平原料藥固有溶出率與腸吸收曲線之間的關(guān)系。采用微順序流動(dòng)注射分析技術(shù)，建立鈣黃綠素?zé)晒忖绶焖贆z測(cè)利福平。
　　方法：
　　1.參照《中國(guó)藥典》和CFDA仿制藥物一致性

2、評(píng)價(jià)原則，分別測(cè)定不同廠家頭孢呋辛酯片在四種溶媒中溶出曲線，采用f2因子法評(píng)價(jià)溶出曲線一致性。
　　2.建立光纖傳感過(guò)程監(jiān)測(cè)辛伐他汀片溶出度。
　　3.采用動(dòng)態(tài)倍率系數(shù)法消除輔料對(duì)小規(guī)格藥物奮乃靜片溶出的干擾，光纖傳感在線監(jiān)測(cè)奮乃靜片溶出度并與《中國(guó)藥典》進(jìn)行對(duì)比。
　　4.在室溫和37℃情況下分別繪制標(biāo)準(zhǔn)曲線并測(cè)定苯妥英鈉片的溶出度。
　　5.基于雙波長(zhǎng)等吸收點(diǎn)法建立數(shù)學(xué)模型，光纖傳感實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)復(fù)方氯酚待因片溶出

3、過(guò)程，同時(shí)獲得雙氯芬酸鈉和磷酸可待因兩種成分的實(shí)時(shí)溶出曲線，與HPLC相比較。
　　6.采用光纖傳感藥物固有溶出度分析系統(tǒng)，實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)兩種不同晶型利福平原料藥在四種溶出介質(zhì)中的固有溶出過(guò)程，計(jì)算固有溶出率，并采用f2相似因子法評(píng)價(jià)相似性。
　　7.光纖傳感實(shí)時(shí)測(cè)定兩種晶型的利福平原料藥開(kāi)放式溶出曲線，同時(shí)采用蠕動(dòng)泵將溶出液注入活體大鼠四個(gè)不同腸段，HPLC法測(cè)定腸吸收曲線，并采用f2相似因子法評(píng)價(jià)相似性。
　　8.采用微

4、順序流動(dòng)注射分析技術(shù)，建立鈣黃綠素?zé)晒忖绶y(cè)定利福平。
　　結(jié)果：
　　1.在四種溶媒中兩個(gè)廠家的頭孢呋辛酯片溶出曲線的f2因子分別為94、91、91和93。
　　2.在pH1.2鹽酸溶媒中，辛伐他汀片在30min時(shí)的HPLC和光纖傳感測(cè)定溶出度結(jié)果相差50％。
　　3.光纖傳感測(cè)定奮乃靜片的過(guò)程溶出數(shù)據(jù)與《中國(guó)藥典》方法對(duì)照無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，在10、17、60min時(shí)溶出度絕對(duì)誤差分別為4.15％、1.90％、1

5、.53％。
　　4.室溫和37℃下建立苯妥英鈉的標(biāo)準(zhǔn)曲線平均偏差為18.6%。
　　5.復(fù)方氯酚待因片在45min時(shí)兩組分的溶出度均大于75%符合藥典規(guī)定，光纖傳感測(cè)定累積溶出度與HPLC法相比較結(jié)果無(wú)顯著性差異（p＞0.05）。
　　6.兩種晶型利福平原料藥在四種溶媒中固有溶出曲線的f2因子分別為48、30、68和69。
　　7.HPLC法測(cè)得兩種晶型利福平原料藥在大鼠四個(gè)不同腸段的吸收曲線完全不同。
　

6、　8.在堿性介質(zhì)中，鈣黃綠素濃度為33.33μg·mL-1時(shí)其發(fā)光強(qiáng)度達(dá)到最大值；在此條件下，利福平在20.64～103.2μg·mL-1濃度范圍內(nèi)與鈣黃綠素?zé)晒忖鐝?qiáng)度呈良好的線性關(guān)系，線性方程為Y=-192.57X+44624（r=0.9997)。
　　結(jié)論：
　　1.光纖傳感測(cè)定兩個(gè)廠家的頭孢呋辛酯片在四種溶媒中的溶出曲線均相似。
　　2.辛伐他汀片在酸性條件下易水解，光纖傳感無(wú)法測(cè)定其在酸性溶媒中的真實(shí)溶出過(guò)程

7、，必須采用HPLC法測(cè)定辛伐他汀片溶出度。
　　3.光纖傳感可用于過(guò)程分析快速釋放及小規(guī)格藥物溶出度。
　　4.溫度對(duì)苯妥英鈉吸光度有影響，應(yīng)在37℃條件下繪制標(biāo)準(zhǔn)曲線。
　　5.應(yīng)用數(shù)學(xué)模型結(jié)合光纖傳感法可實(shí)現(xiàn)復(fù)方氯酚待因片中雙組分溶出度的同時(shí)檢測(cè)，并可提供雙組分的溶出過(guò)程曲線和全部溶出數(shù)據(jù)。
　　6.兩種晶型利福平原料藥固有溶出過(guò)程在水和pH1.2鹽酸溶液中不具有相似性，在pH4.5和pH6.8緩沖鹽中具有相