基于隨機矩陣理論的層次聚類方法在基因網(wǎng)絡(luò)研究中的應(yīng)用.pdf

1、隨著生物信息學(xué)和計算機技術(shù)的發(fā)展,人類基因組草圖的公布標志著生命科學(xué)的研究已進入后基因組時代,科學(xué)家們把研究的焦點轉(zhuǎn)向了功能基因組學(xué),即對基因及其表達產(chǎn)物的功能進行研究。生物體系具有模塊性,生物體系的整體功能特性通過分立模塊的功能特性共同體現(xiàn)。建立起具有模塊性的生物網(wǎng)絡(luò)能夠更全面地表達生物體系的功能特性。識別生物體系的功能模塊成為后基因組時代對生物學(xué)家的又一大挑戰(zhàn)。
　　基因芯片技術(shù)具有平行性和高通量的特點,已成為大規(guī)模提取和探索

2、生物分子信息的強有力手段。如何從基因芯片數(shù)據(jù)中識別功能模塊,并從功能模塊的角度構(gòu)建子網(wǎng)絡(luò),進而構(gòu)建由子網(wǎng)絡(luò)構(gòu)成的基因網(wǎng)絡(luò),更全面地表達生物體系的結(jié)構(gòu)和功能,成為生物學(xué)家們研究的熱點,同時也是研究的難點。
　　本文將隨機矩陣理論(RMT)與層次聚類方法相結(jié)合分析基因芯片表達數(shù)據(jù)的模塊性,針對不同的基因組構(gòu)建相應(yīng)的功能模塊,主要包括以下幾個方面的內(nèi)容:
　　1.將RMT與層次聚類方法相結(jié)合研究釀酒酵母基因網(wǎng)絡(luò)的模塊性,應(yīng)用K最近

3、鄰(KNN)方法處理基因表達數(shù)據(jù)中的缺失數(shù)據(jù),使用均方根誤差(NRMSE)方法來確定最近鄰間隔分布(NNSDs)的轉(zhuǎn)變閾值。研究表明,基于RMT的層次聚類方法識別基因網(wǎng)絡(luò)的功能模塊具有普適性,能有效地將釀酒酵母基因網(wǎng)絡(luò)中本質(zhì)的、非隨機的屬性同隨機噪聲分離,客觀地確定閾值、識別出網(wǎng)絡(luò)的功能模塊。確定NNSDs的轉(zhuǎn)變閾值qc=0.74;使用層次聚類方法對特征表達的基因進行聚類分析,發(fā)現(xiàn)CLN2、CLB2等功能模塊對細胞周期調(diào)控起關(guān)鍵作用,依

4、據(jù)已知基因的功能準確地預(yù)測未知基因YLR190W,YCR016W等的功能,補充了未知基因的功能注釋。
　　2.應(yīng)用RMT與層次聚類相結(jié)合的方法研究彌散性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)基因網(wǎng)絡(luò)的模塊性,應(yīng)用局域最小二乘(LLS)方法處理基因表達數(shù)據(jù)中的缺失數(shù)據(jù),使用NRMSE比值的方法來確定NNSDs的轉(zhuǎn)變閾值。發(fā)現(xiàn),基于RMT的層次聚類方法能夠有效地去除DLBCL基因網(wǎng)絡(luò)中的隨機噪聲,得到過渡區(qū)間為[0.71,0.84]。在轉(zhuǎn)變點q

5、c=0.71處,通過基因表達譜分析DLBCL的分子異質(zhì)性,并將DLBCL分為兩個亞型:GCB和ABC亞型。在轉(zhuǎn)變完成點qm=0.84處,識別出DLBCL基因網(wǎng)絡(luò)的功能模塊。通過對比Lymph node團簇和MHC團簇的拓撲結(jié)構(gòu)和分枝樹的差別,發(fā)現(xiàn)基于RMT的層次聚類方法不僅能夠根據(jù)基因之間的強關(guān)聯(lián)相互作用體現(xiàn)基因網(wǎng)絡(luò)的模塊性和模塊的分立性,還能夠根據(jù)不同模塊之間的弱關(guān)聯(lián)相互作用體現(xiàn)基因網(wǎng)絡(luò)的等級性。
　　3.應(yīng)用復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)理論研究D