腦轉(zhuǎn)移瘤伴難治性瘤周水腫的治療策略研究.pdf

1、瘤周水腫（Peritumoral Brain Edema，PTBE）可發(fā)生于90％以上的惡性腫瘤腦轉(zhuǎn)移瘤患者。PTBE可增加病灶占位體積，加重臨床癥狀，影響放療方案的實(shí)施，同時(shí)也可能為腫瘤細(xì)胞的生長創(chuàng)造條件，增加腫瘤播散機(jī)會(huì)。隨著腫瘤患者生存期的延長及腦轉(zhuǎn)移瘤發(fā)生率的增加，腦轉(zhuǎn)移瘤伴發(fā)的PTBE也越來越受到重視。明確腦轉(zhuǎn)移瘤PTBE發(fā)生機(jī)制及影響因素，尋求控制PTBE的有效措施，具有重要的臨床意義。
　　第一章、腦轉(zhuǎn)移瘤瘤周水腫影

2、響因素分析
　　目的：明確腦轉(zhuǎn)移瘤瘤周水腫程度與臨床病理特征和預(yù)后的關(guān)系。
　　方法：回顧性分析我單位乳腺癌腦轉(zhuǎn)移患者伴發(fā)瘤周水腫的臨床特征，分析影響瘤周水腫程度的因素，并探討瘤周水腫是否與腦轉(zhuǎn)移患者的預(yù)后相關(guān)。入選標(biāo)準(zhǔn)如下：（1）2010年1月至2014年12月我院收治的乳腺癌腦轉(zhuǎn)移患者；（2）顱內(nèi)轉(zhuǎn)移病灶個(gè)數(shù)為1-3個(gè)；（3）腦轉(zhuǎn)移灶未經(jīng)放療及手術(shù)；（4）我院核磁檢查圖像清晰；（5）有明確病理結(jié)果確認(rèn)為乳腺癌；（6）既往

3、治療規(guī)范，臨床資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)如下：（1）病灶直徑小于3mm，或其他影響測量的因素；（2）患者同時(shí)伴有其他惡性腫瘤；（3）伴有腦梗死、出血等其他顱內(nèi)病變；（4）顱內(nèi)轉(zhuǎn)移灶數(shù)目為4個(gè)或4個(gè)以上。
　　詳細(xì)記錄發(fā)病年齡、性別、腫瘤分期、病理類型、組織學(xué)分級、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、無病生存期、雌激素受體(ER)、孕激素受體(PR)、人類表皮生長因子受體2(HER-2)、Ki-67、確診至腦轉(zhuǎn)移時(shí)間、總生存期、首次確診腦轉(zhuǎn)移時(shí)病灶體積、瘤周水腫體

4、積、病灶最大直徑、水腫指數(shù)（edema index EI）、病灶在腦內(nèi)分布及病灶規(guī)則程度等因素。
　　將患者的T1增強(qiáng)像導(dǎo)入Eclipse treatment planning system(version7.3 Varian)放療靶區(qū)勾畫系統(tǒng)，分層勾畫，系統(tǒng)計(jì)算出腫瘤體積V腫瘤，將T2像導(dǎo)入靶區(qū)勾畫系統(tǒng)，分層勾畫，計(jì)算出水腫區(qū)域V水腫。采用水腫指數(shù)（edema index EI）代表瘤周水腫程度，計(jì)算公式為EI=(V水腫+V腫瘤

5、)／V腫瘤。
　　采用SPSS9.2統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。以水腫指數(shù)EI為應(yīng)變量，對年齡、轉(zhuǎn)移瘤直徑、轉(zhuǎn)移瘤的強(qiáng)化特點(diǎn)、轉(zhuǎn)移瘤在腦內(nèi)位置、病灶規(guī)則與否、確診至腦轉(zhuǎn)移時(shí)間、ER、PR、Her-2等因素進(jìn)行秩和檢驗(yàn)，分析水腫指數(shù)的影響因素。采用Kaplan-Meier法分析水腫指數(shù)對乳腺癌腦轉(zhuǎn)移瘤患者預(yù)后的影響，多因素分析采用Cox風(fēng)險(xiǎn)模型。
　　結(jié)果：本研究共入選62例乳腺癌1-3個(gè)腦轉(zhuǎn)移瘤患者，共66個(gè)病灶，中位年齡44歲（

6、范圍26-61歲），中位水腫指數(shù)3.50。
　　三陰乳腺癌(TNBC)、HR(-)/ HER-2(+)、HR(+)/HER-2(-)、HR(+)/HER-2(+)乳腺癌分別為18例、16例、15例、13例。
　　TNBC患者的平均水腫指數(shù)大于非TNBC（8.11 Vs4.66，Mann-Whitney秩和檢驗(yàn)，p=0.042）。
　　ER(-)患者的平均水腫指數(shù)大于 ER(+)（7.34 Vs2.88，Mann-Whi

7、tney秩和檢驗(yàn)，p=0.046）。
　　PR(-)患者的平均水腫指數(shù)大于 PR(+)（6.97 Vs2.84，Mann-Whitney秩和檢驗(yàn)，p=0.040）。
　　HER-2(-)與HER-2(+)組的水腫指數(shù)分別為5.87、5.46，Mann-Whitney檢驗(yàn)p=0.639，無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。
　　年齡≥45周歲患者的平均水腫指數(shù)大于<45歲患者（7.74 Vs3.56，Mann-Whitney秩和檢驗(yàn)，p=0.

8、02）。行Pearson相關(guān)分析，相關(guān)系數(shù)為0.346，對相關(guān)系數(shù)行假設(shè)檢驗(yàn)的結(jié)果為p=0.004。
　　規(guī)則病灶患者的平均水腫指數(shù)小于不規(guī)則病灶患者（4.66 Vs8.51，Mann-Whitney秩和檢驗(yàn)，p=0.03）
　　根據(jù)腦轉(zhuǎn)移位置，分為頂葉、額葉、顳葉、枕葉、小腦等各組，水腫指數(shù)均值分別為6.78、3.18、8.20、8.30、3.02，行Kruskal-Wallis秩和檢驗(yàn)提示p值為0.441，無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

9、
　　將ER、PR、Her-2、發(fā)病年齡、病灶規(guī)則程度、強(qiáng)化情況、病灶直徑、腦轉(zhuǎn)移位置等因素行多因素分析，得出Y=1.839-4.476(ER)+0.180(確診年齡)-3.347（規(guī)則病灶），其中ER陽性=1，ER陰性=0，規(guī)則病灶=1，不規(guī)則病灶=0。提示水腫指數(shù)與ER情況、確診年齡及病灶規(guī)則情況相關(guān)。
　　1-3個(gè)腦轉(zhuǎn)移患者發(fā)現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移后中位生存時(shí)間為28月，按水腫指數(shù)3、5、8、10、12等分組，行生存分析，均未發(fā)現(xiàn)生

10、存時(shí)間因水腫指數(shù)影響預(yù)后。
　　將所有數(shù)據(jù)與腦轉(zhuǎn)移后生存時(shí)間進(jìn)行Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型分析，得出腦轉(zhuǎn)移后生存時(shí)間可能與PR、分子分型、內(nèi)臟轉(zhuǎn)移情況、靶向治療與否、局部治療方式等5因素相關(guān)，水腫指數(shù)EI未納入模型。
　　結(jié)論：
　　1、三陰性、激素受體陰性、年齡≥45周歲、病灶不規(guī)則的乳腺癌腦轉(zhuǎn)移患者是可能出現(xiàn)嚴(yán)重瘤周水腫的高危人群。
　　2、單因素及多因素分析結(jié)果顯示，瘤周水腫指數(shù)不影響乳腺癌腦轉(zhuǎn)移患者的預(yù)后。但

11、本研究樣本量偏少，有待進(jìn)一步研究證實(shí)。
　　第二章、貝伐單抗治療難治性瘤周水腫的療效分析
　　目的：明確貝伐單抗治療難治性瘤周水腫的療效及不良反應(yīng)。
　　方法：在本單位接受貝伐單抗治療的患者中，選擇滿足下列標(biāo)準(zhǔn)的患者進(jìn)行回顧性研究：（1）2009年3月至2015年12月收治的患者；（2）經(jīng)核磁檢查確認(rèn)存在PTBE；（3）經(jīng)3天以上的甘露醇或者糖皮質(zhì)激素治療效果不明顯；（4）應(yīng)用貝伐單抗治療的目的為減輕PTBE；（5）既

12、往治療規(guī)范，有完整的隨訪記錄及臨床資料。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）病灶大小3mm以下以至于測量主觀因素影響較大；（2）患者同時(shí)伴有其他惡性腫瘤；（3）伴有腦梗死、癲癇、腦出血等其他顱內(nèi)疾??；（4）聯(lián)合化療方案減輕瘤周水腫。記錄入組患者的年齡、性別、病種、臨床分期、既往治療、伴發(fā)疾病、應(yīng)用貝伐單抗治療前后的生活質(zhì)量評分、臨床癥狀、體征、影像學(xué)結(jié)果、副作用。以水腫指數(shù)（edema index， EI）評判水腫程度，EI=(V水腫+V腫瘤)／V腫瘤，將

13、腫瘤及水腫體積假設(shè)為橢圓形球體，按類球體體積公式V=π／6×abc計(jì)算體積，a、b、c分別為三個(gè)方向的最大垂直直徑。
　　采用SPSS9.2統(tǒng)計(jì)軟件，對KPS評分、水腫體積、水腫指數(shù)等指標(biāo)進(jìn)行Mann-Whitney秩和檢驗(yàn)，P＜0.05為有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。
　　結(jié)果：本單位2009年3月至2015年12月接受貝伐單抗治療的患者中在病房212例次，121名患者，在我單位復(fù)查核磁59名患者；放療門診應(yīng)用貝伐單抗187例次，111名

14、患者，應(yīng)用核磁復(fù)查54名患者；因?yàn)槲磸?fù)查核磁的患者將無法測量水腫指數(shù)及評效，所以未復(fù)查核磁的患者全部剔除，將門診及住院應(yīng)用貝伐單抗且復(fù)查核磁的患者合在一起，總共為54+59=113名患者。113名患者中應(yīng)用貝伐單抗為減輕水腫的且符合上述標(biāo)準(zhǔn)的患者有59例，其他患者為聯(lián)合化療方案。59例患者中男女分別為24和35例，中位年齡52（22-74）歲，其中膠質(zhì)瘤21例，肺癌19例，乳腺癌14例，宮頸癌、食管癌、結(jié)腸癌、壺腹癌、上頜竇囊腺癌等各1

15、例。
　　所有患者平均用藥1.71次，中位用藥1次，最多用藥4次，平均用藥劑量4.68mg/kg，最高劑量6.52mg/kg，最低劑量2.80mg/kg。兩次用藥期間間隔最短2周，最長間隔12周。
　　59例患者中治療后第二天癥狀隨即改善有50例，有效率84.74%。貝伐單抗治療后頭顱MRI示水腫明顯減輕，平均PTBE體積前后對比為（125583.43±14093.27mm3 Vs71613.42±9473.42mm3，P＜

16、0.01），貝伐單抗治療后平均水腫指數(shù)較治療前明顯降低（25.66±11.54 VS17.87±6.87，P＜0.01）。單純應(yīng)用貝伐單抗無放療干擾的44例患者前后平均PTBE體積前后對比為（135810.77±16643.51mm3 Vs74432.61±10028.59mm3，P＜0.01），水腫指數(shù)前后對比（15.24±2.81 VS13.05±3.58，P＜0.01）。
　　水腫指數(shù)小于6.81的患者29例患者中出現(xiàn)了7例

17、效果不佳的患者，有效率75.86%。水腫指數(shù)大于6.81的30例患者應(yīng)用貝伐單抗后只有2例療效不佳，有效率93.3%，考慮水腫指數(shù)偏大的患者應(yīng)用貝伐珠單抗療效較好。
　　59例患者中有11例在治療過程中出現(xiàn)血壓升高，發(fā)生率18.6%，最高至160/98mmHg，口服降壓藥物后可下降至正常水平。出血1例（1.8%），因出血死亡1例，其他并發(fā)癥均未見發(fā)生。
　　結(jié)論:
　　1、激素、甘露醇等常規(guī)治療無效的顱內(nèi)難治性瘤周水腫