Cdh1對肝再生模型中細(xì)胞周期的調(diào)控及DNA損傷的影響.pdf

1、泛素介導(dǎo)的蛋白酶體降解是屬于進(jìn)化上保守的細(xì)胞機(jī)制，并在許多生物學(xué)過程中發(fā)揮重要的作用,包括轉(zhuǎn)錄調(diào)控，免疫系統(tǒng)，有絲分裂的調(diào)節(jié)，信號轉(zhuǎn)導(dǎo)等方面。有絲分裂后期促進(jìn)復(fù)合物(APC/C)是一個(gè)多亞基泛素連接酶 E3，它通過在不同的生物學(xué)過程中靶向許多不同的蛋白，進(jìn)而使蛋白進(jìn)行時(shí)序性的降解。APC/C主要通過兩個(gè)相關(guān)的接頭蛋白，Cdc20和Cdh1家族，它們均含有一個(gè)保守的WD序列，和底物結(jié)合使其泛素化。在有絲分裂中期，Cdc20與APC/C結(jié)合

2、使其激活，并破壞securin去幫助姐妹染色單體分離，APC/CCdc20也能起始細(xì)胞周期素的降解，并且降低CDK的活性，進(jìn)而推動(dòng)細(xì)胞由有絲分裂中期向后期的轉(zhuǎn)化。而另一個(gè)激活子Cdh1，則是能夠在有絲分裂的晚期與其結(jié)合并在隨后的 G1期維持其活性，表明其在G1/S轉(zhuǎn)化中的重要作用。從酵母到人類，Cdh1作為一個(gè)保守的執(zhí)行者，其在細(xì)胞周期中的生物功能的相關(guān)性在最近幾年被廣泛的研究。
　　盡管 Cdh1在細(xì)胞周期進(jìn)程中起到非常重要的作

3、用，但是到目前為止，Cdh1的其它功能的研究還沒有被完全闡明。由于Cdh1缺失的小鼠具有胚胎致死性，這就限制了其在體內(nèi)的功能研究。而肝臟作為體內(nèi)一種高度分化且具有代謝功能的重要器官，其肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞很少進(jìn)行分裂，通過部分肝切除術(shù)則能夠使肝臟細(xì)胞迅速進(jìn)入分裂狀態(tài)。
　　為了研究在肝再生中Cdh1的生物學(xué)功能和作用機(jī)制，我們采用了條件性敲除小鼠和70%肝切除模型。我們的數(shù)據(jù)顯示，Cdh1缺失小鼠會出現(xiàn)S期的提前進(jìn)入和延長，而這可能與細(xì)胞周