他克莫司治療難治性中重度類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎6個(gè)月的臨床療效觀察.pdf

1、研究目的
　　類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(rheumatoid arthritis，RA)是一種由環(huán)境、遺傳等多種因素相互作用引起的慢性系統(tǒng)性自身免疫性疾病，其主要特點(diǎn)是通過(guò)T細(xì)胞、B細(xì)胞和單核巨噬細(xì)胞等免疫活性細(xì)胞的異常激活導(dǎo)致關(guān)節(jié)滑膜炎并繼發(fā)關(guān)節(jié)破壞。RA的主要治療目標(biāo)是通過(guò)多種傳統(tǒng)化學(xué)合成改善病情的抗風(fēng)濕藥(conventional synthetic DMARDs, csDMARDs)或生物DMARDs(biologicalDMARDs

2、，bDMARDs)的應(yīng)用盡快控制炎癥反應(yīng)減輕癥狀，使其達(dá)到臨床緩解或低疾病活動(dòng)度，以減少患者關(guān)節(jié)結(jié)構(gòu)和功能的破壞。但仍有相當(dāng)數(shù)量的RA患者抵抗或者不耐受csDMARDs、或者不適宜使用bDMARDs，難以實(shí)現(xiàn)達(dá)標(biāo)治療。在臨床工作中，這些難治性RA(refractory rheumatoid arthritis，RRA)，尤其是伴有關(guān)節(jié)外表現(xiàn)的患者就需要新穎的藥物聯(lián)合方案來(lái)控制病情。
　　T細(xì)胞功能失調(diào)在RA的發(fā)病機(jī)制中起主要作用，

3、T細(xì)胞異?；罨|發(fā)B細(xì)胞合成抗體，引起單核巨噬細(xì)胞活化并產(chǎn)生細(xì)胞因子，廣泛參與RA的病理生理過(guò)程。他克莫司(tacrolimus，TAC)又稱FK506是從鏈霉菌屬中分離出來(lái)的一種大環(huán)內(nèi)酯類鈣調(diào)磷酸酶抑制劑，通過(guò)與T細(xì)胞內(nèi)特定蛋白結(jié)合抑制T細(xì)胞的活化及細(xì)胞因子的合成與分泌。在我國(guó)用于預(yù)防肝和腎移植后的同種異體移植物排斥。既往來(lái)自日本的多個(gè)研究報(bào)道證實(shí)了TAC治療RA的有效性和安全性，并將其列為二線csDMARDs藥物。但其他國(guó)家很少報(bào)道

4、TAC對(duì)常規(guī)csDMARDs藥物不耐受或抵抗的RRA患者的治療結(jié)果。本研究旨在平行對(duì)照前瞻性隊(duì)列研究TAC單藥或TAC聯(lián)合甲氨蝶呤(methotrexate，MTX)、激素，治療既往應(yīng)用csDMARDs療效不佳/不耐受的中重度RRA的臨床療效和安全性。
　　研究方法
　　收集山東大學(xué)齊魯醫(yī)院風(fēng)濕科門(mén)診既往csDMARDs反應(yīng)不良(no-response，NR)或者既往csDMARDs不耐受(not-tolerance，NT)

5、的中重度RA患者116例，采用TAC單藥(TAC)，或TAC+MTX(T+M)、或TAC+激素(T+P)聯(lián)合用藥方案治療24周。觀察期間TAC起始劑量為2mg/天，病情控制后漸減量;MTX為7.5mg-15mg，每周一次;激素起始最大劑量15mg/天，病情控制后逐漸減量。所有入組的患者均符合1987年美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)(ACR) RA的分類標(biāo)準(zhǔn)。患者每次隨訪時(shí)進(jìn)行病史采集，記錄壓痛(T28)/腫脹(SW28)關(guān)節(jié)數(shù)，血沉(ESR)和C反應(yīng)蛋

6、白(CRP)等臨床功能指標(biāo)及炎癥指標(biāo)，幫助患者做評(píng)估問(wèn)卷并計(jì)算HAQ值，最終計(jì)算出評(píng)價(jià)疾病活動(dòng)度的指標(biāo)DAS28-ESR、SDAI、CDAI和ACR20的應(yīng)答情況，記錄TAC及伴隨藥物的使用情況，評(píng)估其臨床療效及不良反應(yīng)。在隨訪過(guò)程中我們以4種方式分別將患者分為兩兩相比較的8個(gè)亞組:病情中度組(M組)和重度組（S組）;既往csDMARDs療效不佳組（NR組）和既往csDMARDs不耐受組(NT組);TAC單藥組（TAC組）和TAC聯(lián)合M

7、TX組（T+M組）;TAC聯(lián)合激素組（T+P組）和未使用激素組（T+0組）。隨訪過(guò)程中由于療效、安全、經(jīng)濟(jì)原因部分患者退出或失訪，最終69人完成24周的臨床觀察。將這些患者治療前后各項(xiàng)指標(biāo)采用SPSS17進(jìn)行配對(duì)t檢驗(yàn)、獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，并使用一般線性模型重復(fù)測(cè)量、多因素相關(guān)分析等統(tǒng)計(jì)方法進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。
　　結(jié)果
　　規(guī)律用藥24周后所有患者的疾病活動(dòng)度、功能及炎癥指標(biāo)與基線相比均顯著下降（p＜0.01），DAS28-ESR由

8、基線的4.57±1.01降至3.17±0.99。所有亞組在3周、12周、24周三個(gè)時(shí)間點(diǎn)各疾病活動(dòng)度指標(biāo)與基線相比均有明顯下降（P＜0.01）。ACR20的應(yīng)答率在3周、12W和24W分別為47.83％、60.87％和62.32％。服用TAC3周時(shí)患者的疾病活動(dòng)度、關(guān)節(jié)功能及炎癥指標(biāo)明顯下降;12周、24周病情活動(dòng)度繼續(xù)下降（p＜0.05），但下降趨勢(shì)較3周緩慢。TAC治療前后M和S組的病情活動(dòng)度的下降情況有組間有差異(P＜0.01)，

9、基線時(shí)S組活動(dòng)度明顯高于M組，治療后S組的病情活動(dòng)度及功能改善下降明顯快于M組。其他各相應(yīng)亞組病情活動(dòng)度的下降趨勢(shì)兩兩比較無(wú)統(tǒng)計(jì)差異。
　　24周內(nèi)患者服用TAC總的不良反應(yīng)發(fā)生率為13.04％/人次，20.29％/人。常見(jiàn)的輕微不良反應(yīng)短暫、可耐受。中度不良反應(yīng)有血糖升高、感染、血壓升高、肝腎功異常等，多見(jiàn)于NT組、T+P組，且易多種不良反應(yīng)同時(shí)出現(xiàn)或發(fā)生于同一患者。因嚴(yán)重感染而停用他克莫司2人?；颊叩目傮w耐受性良好。
　

10、　患者臨床炎癥指標(biāo)、功能指標(biāo)和病情活動(dòng)度指標(biāo)之間呈正相關(guān)。TAC劑量下降值與病情活動(dòng)度呈正相關(guān)，TAC平均劑量與病情活動(dòng)度呈負(fù)相關(guān);激素的平均劑量及劑量下降值與功能指標(biāo)呈正相關(guān)。血糖升高、肝功的異常與其他不良反應(yīng)密切相關(guān)經(jīng)常伴發(fā)。不良反應(yīng)的發(fā)生會(huì)減慢疾病的改善速度。
　　結(jié)論
　　當(dāng)傳統(tǒng)DMARDs治療失敗或不耐受，可以嘗試采用TAC治療RRA患者。我們的數(shù)據(jù)證實(shí)TAC單藥或聯(lián)合MTX、激素的方案對(duì)RRA有顯著療效，可以迅速