UGT1A1基因多態(tài)性與Sn-38峰濃度與伊立替康毒性及療效的研究.pdf

1、伊立替康是DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅰ抑制劑，作用于細(xì)胞周期S期，阻止拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅰ對(duì)斷鏈DNA鏈的修復(fù)，抑制細(xì)胞分裂表現(xiàn)出抗癌活性。伊立替康現(xiàn)已廣泛應(yīng)用到結(jié)直腸癌、非小細(xì)胞癌、胃癌等實(shí)體瘤的治療，但因其導(dǎo)致的骨髓抑制和遲發(fā)性腹瀉等嚴(yán)重不良反應(yīng)，在臨床應(yīng)用中受到限制。伊立替康不良反應(yīng)的發(fā)生存在明顯的個(gè)體化差異，研究發(fā)現(xiàn)，UGT1A1基因多態(tài)性、藥物劑量與伊立替康化療相關(guān)的毒副反應(yīng)有關(guān)，本研究目的是通過(guò)觀察使用伊立替康化療的腫瘤患者所發(fā)生的不良反應(yīng)及

2、療效，探討其與UGT1A1*28、UGT1A1*6、劑量等臨床因素的相關(guān)性。
　　收集2013年12月至2016年8月在河北北方學(xué)院附屬第一醫(yī)院腫瘤內(nèi)科應(yīng)用伊立替康化療的癌癥患者全血標(biāo)本，共51例。所有標(biāo)本進(jìn)行UGT1A1*28位點(diǎn)基因檢測(cè)，加測(cè)UGT1A1*6位點(diǎn)基因。病例入組后，觀察患者的毒副反應(yīng)并定期進(jìn)行療效評(píng)價(jià)，分析基因測(cè)序結(jié)果與伊立替康毒副反應(yīng)及療效的相關(guān)性。
　　血漿樣品中藥物濃度經(jīng)乙腈沉淀蛋白后采用高效液相色譜

3、-熒光檢測(cè)法進(jìn)行測(cè)定，色譜柱為Waters C18，流動(dòng)相0.05mol·L-1磷酸二氫鈉—乙腈（70∶30，V/V，磷酸調(diào)pH=4.0），流速1.0mL·min-1。激發(fā)波長(zhǎng)380nm，伊立替康的發(fā)射波長(zhǎng)480nm，活性代謝產(chǎn)物的發(fā)射波長(zhǎng)535nm。柱溫25℃，進(jìn)樣量20μL。測(cè)定患者SN-38峰濃度，探究其與不良反應(yīng)及療效的相關(guān)性。
　　51例患者中，TA6/TA6正常野生型40例(78.4％)，TA6/TA7雜合突變10例(

4、19.6％)，TA7/TA7純合突變型1例(1.2％);G/G正常野生型36例(70.5％)，G/A雜合突變型15例(29.5％)，純合突變型A/A0例(0％)。51例腫瘤患者中15例發(fā)生了遲發(fā)性腹瀉，其中1-2級(jí)輕度不良反應(yīng)12例，3-4級(jí)重度不良反應(yīng)3例;42例患者發(fā)生了中性粒細(xì)胞減少，其中1-2級(jí)輕度不良反應(yīng)30例，3-4級(jí)重度不良反應(yīng)12例。單因素分析顯示不良反應(yīng)與一般臨床因素?zé)o關(guān)，腹瀉與UGT1A1*28基因突變差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意

5、義，中性粒細(xì)胞減少與UGT1A1*6基因突變有關(guān)。多因素分析結(jié)果顯示，UGT1A1*28基因突變和EGOC評(píng)分是腹瀉發(fā)生的危險(xiǎn)因素，UGT1A1*6基因突變和初始劑量是中性粒細(xì)胞減少的危險(xiǎn)因素。避免混雜因素后可評(píng)價(jià)療效的患者為51例，其中CR0例，PR12例，SD18例，PD21例，有效率為23.5％，疾病控制率為54.9％,UGT1A1基因多態(tài)性、SN-38峰濃度與近期療效均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P＞0.05)。SN-38的平均峰濃度為23.

6、4ng·mL-1，且SN-38的峰濃度與不良反應(yīng)，近期療效無(wú)明顯相關(guān)性。
　　綜上所述，UGT1A1*28基因突變和EGOC評(píng)分是導(dǎo)致遲發(fā)性腹瀉發(fā)生的危險(xiǎn)因素;UGT1A1*6位點(diǎn)突變及初始給藥劑量是中性粒細(xì)胞減少的危險(xiǎn)因素，且UGT1A1*6基因型發(fā)生突變可以增加患者發(fā)生3-4級(jí)嚴(yán)重中性粒細(xì)胞減少的風(fēng)險(xiǎn);UGT1A1*28位點(diǎn)突變、UGT1A1*6位點(diǎn)突變、劑量與近期療效無(wú)關(guān);活性代謝產(chǎn)物SN-38峰濃度與延遲性腹瀉、中性粒細(xì)胞