p11-tPA-BDNF通路基因與卒中后抑郁障礙的關(guān)聯(lián)性分析.pdf

1、目的:腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子(brain-derived neurotrophic factor，BDNF)對(duì)卒中后抑郁障礙（post stroke depression，PSD）的影響可能是通過(guò)細(xì)胞內(nèi)信號(hào)通路（如p11/tPA/BDNF通路）的基因變異起作用。本研究目的在于探索該通路上候選基因及基因-基因之間的交互作用與PSD的關(guān)聯(lián)性，從而探討PSD發(fā)病的遺傳機(jī)制，以期為PSD的臨床診斷提供分子生物學(xué)指標(biāo)。
　　方法:本研究采用病例

2、對(duì)照研究，嚴(yán)格按照入組及排除標(biāo)準(zhǔn)納入了253例急性腦卒中發(fā)作患者，包括122例PSD患者和131例卒中后非抑郁(Non-PSD)患者。從p11/tPA/BDNF通路篩選了p11，組織纖溶酶激活因子(tissue plasminogen activator，tPA)，纖溶酶原激活物抑制劑-1（plasminogen activator inhibitor-1，PAI-1），BDNF,酪氨酸激酶受體B(tyrosine kinase rec

3、eptor B，TrkB)和p75神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子受體(p75neurotrophin receptor，p75NTR)共6個(gè)候選基因的76個(gè)SNPs位點(diǎn)，并最終有65個(gè)SNPs基因分型檢測(cè)成功（最小等位基因頻率＞5％）。抑郁嚴(yán)重程度與認(rèn)知功能分別應(yīng)用17項(xiàng)漢密爾頓抑郁量表(Hamilton depression rating scale，HDRS)及簡(jiǎn)易精神狀態(tài)檢查(mini mental state examination，MMSE)評(píng)

4、定。外在的環(huán)境因素及應(yīng)激事件采用生活事件量表及社會(huì)支持評(píng)定量表評(píng)估。基因的單個(gè)位點(diǎn)及單倍型與PSD的關(guān)系采用gPLINK軟件分析。通路基因-基因之間的的交互作用對(duì)PSD的影響采用GMDR軟件分析。
　　結(jié)果:1、PSD組和Non-PSD組間年齡分布差異沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。PSD組與Non-PSD組兩組間性別、教育水平、體重指數(shù)、MMSE評(píng)分及HDRS評(píng)分的差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（x2=5.475，P=0.019;t=3.

5、417，P=0.001;t=2.646，P=0.009;t=2.201，P=0.029;t=24.711，P＜0.001）。兩組間的高血壓、冠心病、糖尿病、高脂血癥、吸煙、飲酒等血管疾病危險(xiǎn)因素的差異沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。兩組間患者的Barthel指數(shù)評(píng)分(Barthel Index，BI)，改良的Rankin評(píng)分(modified Rankin scale，mRS)及美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院卒中量表評(píng)分(National Inst

6、itute of Health Stroke Scale，NIHSS)的差異沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。2、單個(gè)基因位點(diǎn)分析:(1)TrkB基因rs11140793、rs1221和rs7047042基因型頻率在PSD組與Non-PSD組間的分布差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（x2=7.153，P=0.0279;x2=6.458，P=0.0396;x2=6.458，P=0.0396）。(2)PSD組的TrkB基因rs11140793AC基因型(5

7、.9％vs14.5％,P=0.03063,OR=0.3684,95％CI=0.149-0.911)、rs7047042CG基因型(5.9％vs13.7％,P=0.0442,OR=0.3924,95％CI=0.1577-0.976)、rs1221CT基因型（5.9％vs13.7％,P=0.0442,OR=0.3924,95％CI=0.1577-0.976）及rs2277193TC基因型(14％vs38.2％,P=0.03766,OR=0.

8、5623,95％CI=0.3268-0.9677)的分布頻率顯著少于Non-PSD組，而rs2277192AG基因型分布頻率在PSD組顯著多于Non-PSD組（55％％vs45％,OR=1.759,P=0.03924,95％CI=1.028-3.008）。3、單倍型分析發(fā)現(xiàn):(1)p11基因單倍型T-T(rs11204922-rs3007708)分布頻率在PSD組顯著高于Non-PSD組(PT-T=0.0439，OR=6.75，95％C

9、I=0.8066-56.4841)。(2)BDNF基因單倍型G-C(rs2883187-rs7931247)、A-G(rs2049046-rs2883187)、A-C-G(rs2049046-rs4923468-rs2883187)、C-G-C(rs4923468-rs2883187-rs7931247)、G-C-T(rs2883187-rs7931247-rs16917271)、G-C-T(rs2883187-rs7931247-rs

10、1491850)和A-C-G-C(rs2049046-rs4923468-rs2883187-rs7931247)的分布頻率在PSD組顯著高于Non-PSD組(PG-C=0.0264;OR=3.6635;95％CI=1.1642-11.5278;PA-G=0.0138,OR=6.7368,95％CI=1.4768-30.7317;PA-C-G=0.0168,OR=6.3632,95％CI=1.3955-29.0152;PC-G-C=0.

11、0228,OR=3.02,95％CI=1.10-10.8798;PG-C-T=0.0395,OR=3.9297,95％CI=1.0680-14.4594;PG-C-T=0.0379,OR=3.1013,95％CI=0.9739-9.8758;PA-C-G-C=0.0248,OR=5.7589,95％CI=1.2486-26.5619)，而單倍型A-C-A（rs2883187-rs7931247-rs16917271）及A-C-A-T(r

12、s2883187-rs7931247-rs16917271-rs1491850)的分布頻率在PSD組中顯著低于Non-PSD組(PA-C-A=0.0436,OR=0.5933,95％CI=0.3565-0.9875;PA-C-A-T=0.0409,OR=0.5877,95％CI=0.3530-0.9783)。(3)TrkB基因單倍型A-T(rs7816-rs2083827)、A-A-T(rs7816-rs2083828-rs208382

13、7)的分布頻率在PSD組顯著低于Non-PSD組(PA-T=0.0251,OR=0.622,95％CI=0.3845-0.9571;PA-A-T=0.0303,OR=0.6061,95％CI=0.3852-0.9534)。4、基因-基因之間的交互作用分析發(fā)現(xiàn):(1)p11基因(rs3791153,rs3007708)與tPA基因(rs4471024,rs1136159,rs1058720)之間的交互作用，tPA基因(rs1058720)

14、與BDNF基因(rs2049046,rs2883187,rs16917271,rs1491850)之間的交互作用，p11基因(rs2338019)與BDNF基因(rs2049046,rs7931247,rs16917271)之間的交互作用與PSD的發(fā)生顯著相關(guān);進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn):p11基因(rs11204922)、tPA基因(rs8178895、rs2020918)和BDNF基因(rs6265，rs2049046，rs16917271，r

15、s727155)三者之間的交互作用與PSD的發(fā)生顯著相關(guān)。(2)BDNF基因(rs2049046，rs7931247)與TrkB基因(rs7816)之間的交互作用以及BDNF基因(rs6265,rs56164415,rs2049046,rs4923468,rs2883187,rs16917271,rs1491850,rs727155，rs2049048)與p75NTR基因(rs2072446，rs11466155)之間的交互作用均與PS

16、D發(fā)生顯著相關(guān)。
　　結(jié)論:1、TrkB基因rs11140793AC基因型、rs7047042CG基因型、rs1221CT基因型及rs2277193TC基因型可能是PSD的保護(hù)性因素;而rs2277192AG基因型可能是PSD的危險(xiǎn)性因素。2、p11基因單倍型T-T、BDNF基因單倍型G-C、A-G、A-C-G、C-G-C、G-C-T、A-C-G-C可能是PSD的危險(xiǎn)性因素;而BDNF基因單倍型A-C-A、A-C-A-T及TrkB