柴歸方提取物抗抑郁藥效特點(diǎn)研究.pdf

1、抑郁癥作為世衛(wèi)組織預(yù)測的僅次于心血管疾病的第二大疾病負(fù)擔(dān)，嚴(yán)重危害人類的身心健康，已被列為“重大新藥創(chuàng)制”專項(xiàng)的10大類重大疾病之一。相比國外上市的抗抑郁藥達(dá)到五十余品種，國內(nèi)只有二十種抗抑郁藥物可供選擇，而且市場占比前十位全部為抗抑郁化學(xué)藥物，中藥品種稀缺。目前已上市的抗抑郁中成藥大多在適應(yīng)癥加入對于抑郁的中醫(yī)辨證描述，如疏肝解郁、安神清心等，在藥品說明書中明確指出治療抑郁癥的只有舒肝解郁、金香舒肝等少數(shù)幾個品種。因此立足市場需求及中

2、藥治療復(fù)雜疾病的優(yōu)勢，開發(fā)抗抑郁創(chuàng)新中藥具有重要意義。本課題組前期結(jié)合藥效篩選、化學(xué)分析和臨床觀察得到經(jīng)典名方逍遙散的化裁方—復(fù)方柴歸方，并在中試生產(chǎn)中采用最新工藝—醇水提取法制得柴歸方提取物。本研究以柴歸方提取物為受試藥物，從抑郁癥的伴發(fā)癥狀及抗抑郁化學(xué)藥物副作用角度出發(fā)，去探討柴歸方提取物的抗抑郁藥效特點(diǎn)。
　　目的：篩選在中試新工藝下的柴歸方提取物用于主要藥效學(xué)試驗(yàn)的抗抑郁劑量設(shè)置，并明確此劑量設(shè)置下的抗抑郁藥效;探討柴歸方

3、提取物對抑郁癥常伴發(fā)的精神癥狀—學(xué)習(xí)記憶能力下降和焦慮情緒的影響;探討柴歸方提取物對抑郁癥常伴發(fā)的軀體癥狀—性欲低下、便秘和胃腸動力下降的影響;探討柴歸方提取物治療抑郁癥有無停藥反彈現(xiàn)象及對抑郁癥狀復(fù)燃的影響。
　　方法：1、依據(jù)前期藥效試驗(yàn)設(shè)置柴歸方提取物6個劑量組，采用小鼠懸尾和強(qiáng)迫游泳試驗(yàn)，通過觀察小鼠的不動時間并結(jié)合前期重復(fù)給藥毒性試驗(yàn)中的劑量設(shè)置，確定柴歸方提取物進(jìn)行抗抑郁主要藥效學(xué)試驗(yàn)的劑量設(shè)置。并在此劑量設(shè)置下，采用

4、慢性溫和不可預(yù)知大鼠模型(CUMS)，明確其抗抑郁藥效。
　　2、在CUMS模型基礎(chǔ)上，采用Morris水迷宮對CUMS應(yīng)激及給藥對大鼠學(xué)習(xí)記憶能力的影響作出研究[3]，采用高架十字迷宮對CUMS應(yīng)激及給藥對大鼠焦慮焦慮的影響作出研究。
　　3、在CUMS模型基礎(chǔ)上，采用交配試驗(yàn)對CUMS應(yīng)激及給藥對大鼠性功能的影響作出研究，采用糞便試驗(yàn)、小腸推進(jìn)試驗(yàn)及胃排空試驗(yàn)對CUMS應(yīng)激及給藥對大鼠胃腸功能的影響作出研究。
　　

5、4、建立復(fù)燃性大鼠抑郁模型，選取抑郁癥的核心癥狀快感缺失反映在動物模型上的指標(biāo)-糖水偏愛率為評定指標(biāo)，研究柴歸方提取物治療抑郁癥有無停藥反彈現(xiàn)象及對抑郁癥狀復(fù)燃的影響。
　　結(jié)果：1、柴歸方提取物抗抑郁劑量篩選及藥效評價研究結(jié)果顯示:柴歸方提取物劑量1-5都可以顯著降低小鼠的不動時間(P＜0.05或P＜0.01)，結(jié)合前期重復(fù)給藥毒性試驗(yàn)中高中低劑量的設(shè)置，選取劑量4(12g生藥/kg)作為主要藥效學(xué)試驗(yàn)中的中劑量，等比2倍設(shè)置高

6、低劑量。在此劑量下，柴歸方提取物可以顯著改善CUMS造模應(yīng)激引起的大鼠體重增長變緩、糖水偏愛率降低及曠場試驗(yàn)中大鼠抑郁行為(P＜0.05或P＜0.01)，證明在此劑量設(shè)置下柴歸方提取物抗抑郁藥效確切。
　　2、柴歸方提取物對抑郁大鼠伴發(fā)精神癥狀的影響研究結(jié)果顯示:①柴歸方提取物可以減少定位航行期第1d未找到平臺大鼠;顯著縮短定位航行期第4d大鼠的探索潛伏期（P＜0.01或P＜0.05）;提高大鼠定位航行期1-4d的探索策略評分;顯

7、著增加大鼠在空間探索期的穿越平臺次數(shù)和目標(biāo)象限活動路程比例(P＜0.01或P＜0.05);而文拉法辛無效。提示柴歸方提取物對CUMS抑郁大鼠伴發(fā)的學(xué)習(xí)記憶能力下降有較好改善作用。②柴歸方提取物可以顯著增加大鼠在高架十字迷宮中的進(jìn)入開壁次數(shù)比例、進(jìn)入開壁時間比例、開壁路程比例、向下探頭次數(shù)、平均速度、活動總路程、直立次數(shù)和顯著降低大鼠靜止時間。提示柴歸方提取物對CUMS抑郁大鼠伴發(fā)的焦慮情緒有較好改善作用。
　　3、柴歸方提取物對C

8、UMS抑郁大鼠伴發(fā)軀體癥狀影響研究結(jié)果顯示:①柴歸方提取物可以顯著扭轉(zhuǎn)由于造模應(yīng)激引起的大鼠排便過多、糞便含水量降低(P＜0.01或P＜0.05);顯著降低大鼠胃內(nèi)殘留率和增加小腸推進(jìn)率(P＜0.01或P＜0.05)，而文拉法辛無效且有負(fù)調(diào)節(jié)作用，提示文拉法辛可能會引起便秘和胃腸動力下降的副作用，柴歸方提取物不僅無此副作用，且對CUMS抑郁大鼠伴發(fā)的上述胃腸癥狀有較好改善作用。②柴歸方提取物可以顯著縮短CUMS抑郁大鼠在交配實(shí)驗(yàn)中的爬背

9、潛伏期和增加爬背次數(shù)(P＜0.01或P＜0.05)，增加出現(xiàn)射精活動大鼠數(shù)量和射精次數(shù)，延長射精潛伏期，而文拉法辛無效且有負(fù)調(diào)節(jié)作用，提示文拉法辛可能會引起性欲降低副作用，柴歸方提取物不僅無此副作用，且對CUMS抑郁大鼠伴發(fā)的上述性功能癥狀有較好改善作用。
　　4、柴歸方提取物對大鼠抑郁樣癥狀復(fù)燃的影響研究結(jié)果顯示:相比文拉法辛存在停藥反彈現(xiàn)象，經(jīng)柴歸方醇取物A、水提醇沉物B和提取物A+B干預(yù)后抑郁樣恢復(fù)的大鼠無停藥反彈現(xiàn)象;在改

10、善抑郁復(fù)燃上，相比陽性藥文拉法辛組大鼠再次經(jīng)歷2W造模應(yīng)激后復(fù)燃率100％，柴歸方提取物(A+B)復(fù)燃率44.4％和柴歸方水提醇沉物(B)復(fù)燃率40％在一定程度上可以防止抑郁癥狀經(jīng)治療改善后的復(fù)燃。
　　結(jié)論：經(jīng)劑量篩選得到的柴歸方提取物高中低劑量抗抑郁藥效確切，并在此基礎(chǔ)上有以下三個藥效特點(diǎn):①可以改善CUMS抑郁大鼠常伴發(fā)的學(xué)習(xí)記憶能力下降和焦慮情緒;②在治療抑郁癥同時無文拉法辛常見的引起便秘、胃腸不適合性欲降低副作用，并可改