外文翻譯-- 不溶性地衣代謝產(chǎn)物的增溶作用在細(xì)胞系的生物學(xué)測試（譯文）

1、中文 中文 3825 字出處： 出處：Kristmundsdóttir T, Jónsdóttir E, Ögmundsdóttir H M, et al. Solubilization of poorly soluble lichen metabolites for biological testing on cell lines[J]. European journal of pha

2、rmaceutical sciences, 2005, 24(5): 539-543.不溶性地衣代謝產(chǎn)物的增溶作用在細(xì)胞系的生物學(xué)測試 不溶性地衣代謝產(chǎn)物的增溶作用在細(xì)胞系的生物學(xué)測試摘要 摘要: 荔枝素縮酚酸和富馬原島衣酸縮酚酸環(huán)醚，分別是從珊瑚枝屬的高山柳葉菜地衣和冰島地衣屬提取出來的，分別被選做為不溶性天然化合物的原型， 以方便在藥理模型中的測試。增溶劑在之前就被認(rèn)定是做為從無毒性走向一個(gè)惡性白血?。↘-562）細(xì)胞株和氧芴地衣代

3、謝物（+）地衣酸溶解研究中使用的縮酚酸及縮酚酸環(huán)醚的反增生性活動(dòng)的測試。環(huán)糊精衍生物是之前發(fā)現(xiàn)的最適 合增溶的地衣化合物，已經(jīng)確認(rèn)在富馬原島衣酸的溶解度上有了最大的提高，從水中 0.03mg/ml 到 8.98mg/ml 在 10%的 2-羥丙基-β-環(huán)糊精（HPβCD），提高了將近 300 倍。隨后,地衣化合物包括（+）地衣酸，溶解在 10%的 HPβCD 中，測試在 3 種惡性的人類細(xì)胞系：T-47D（胸腺），Panc-(胰腺)和

4、PC-3（前列腺）的標(biāo)準(zhǔn)細(xì)胞增殖實(shí)驗(yàn)。荔枝素和富馬原島衣酸沒有展現(xiàn)出有反增殖影 響，但是地衣酸可以有效的對(duì)抗所有測試細(xì)胞系和半數(shù)效應(yīng)濃度值 4.3——8.2μg/ml。在本實(shí)驗(yàn)中使用的無毒的增溶劑可以證明其他可溶性就差的天然產(chǎn)品的藥理學(xué)測試。©2005Elsevier P.V，保留最終解釋權(quán)。關(guān)鍵詞： 關(guān)鍵詞：地衣代謝物；溶解度；細(xì)胞系；富馬原島衣酸；荔枝素；地衣酸。1. 1.介紹 介紹冰島地衣中的一些次級(jí)代謝產(chǎn)物在人類惡性細(xì)

5、胞系測試中展現(xiàn)了可喜的反增殖結(jié)果。相同原料的代謝產(chǎn)物在無毒溶劑中的進(jìn)一步測試是存在的但是經(jīng)常被不溶性的所阻礙。許多方法是可以試著去增加不溶性物質(zhì)的溶解度，比如使用助溶劑，表面活性劑，有機(jī)絡(luò)合劑。然而這些方法必須是對(duì)培養(yǎng)基中的細(xì)胞 無害的溶劑系統(tǒng)。在先前研究地衣代謝物（+）-地衣酸（圖 1）中，氧芴衍生物作為原型的目的是找到一個(gè)既能夠溶解地衣酸，同時(shí)不會(huì)對(duì)細(xì)胞系的測試產(chǎn) 生影響的不溶于水的天然產(chǎn)物。各種溶劑和絡(luò)合劑的直接產(chǎn)物是用來在人類白

6、 血病細(xì)胞 K-562 標(biāo)準(zhǔn)細(xì)胞增殖實(shí)驗(yàn)中的測試。大部分的化合物是有毒的，除了聚乙二醇 400（PEG400）和 2-羥丙基-β-環(huán)糊精絡(luò)合劑（HPβCD）。地衣酸的 反增生活性可以證明使用 PEG400 和 HPβCD 的半數(shù)有效濃度 4.7μg/ml，但是 只有后者給出了滿意的溶解度。2-羥丙基-β-環(huán)糊精因此被作為一種增溶劑，因?yàn)樗瑫r(shí)滿足溶解度以及對(duì)細(xì)胞測試的無毒性。地衣酸在每日攝取 100~200mg 劑量時(shí)會(huì)引發(fā)肝中毒。除了

7、氧芴衍生物比如地衣酸，地衣類的次級(jí)代謝產(chǎn)物有很大數(shù)量的縮酚酸和縮酚酸環(huán)醚的化學(xué)分類。兩者都是通過芳香羧 酸的酯化反應(yīng)形成的單位。除了酯鍵和含有一個(gè)分子內(nèi)氧橋的縮酚酸環(huán)醚。許 多這種化合物在地衣類是結(jié)構(gòu)獨(dú)特的，很值得去進(jìn)行藥理測試。然而很多時(shí)候他們的溶解性很差。目前調(diào)查的目標(biāo)是雙重的，首先是選擇一個(gè)說溶性很差縮酚酸和縮酚酸環(huán)醚的典型，并且在使用之前找到的對(duì)細(xì)胞系毒性很小的溶劑和 絡(luò)合劑時(shí)能夠明顯提高他們?nèi)芙舛?。分別選中了從冰島珊瑚枝屬高山

8、柳葉菜中 提取的荔枝素和從冰島衣多毛屬提取的富馬原島衣酸。其次是在 3 中人類惡性為 6 的 10%HPβCD 溶解度很低，但是在 PH 為 8 時(shí)，有更高的溶解度 0.0055mg/ml。盡管 PH 為 8 的荔枝素溶解度比 PH 為 7.4 的生理的高，但是后者是選擇作為細(xì)胞實(shí)驗(yàn)的。由于荔枝素在 HPβCD 中的溶解度很小，所以嘗試去選 擇 HPγCD 增加溶解度。γ環(huán)糊精的中心空腔比β環(huán)糊精的要大，因此它可能使地衣化合物的溶解度更

9、高。但是，這并非如此。圖 3 顯示的是環(huán)糊精濃度在 PH 為 7.4 的荔枝素的溶解度。溶解度的增加與增溶劑濃度做了一個(gè)函數(shù)，但是還是有很小的不同：在后面得到的兩個(gè)環(huán)糊精和 HPγCD 在高得濃度測試中相對(duì)要好。 3.2 3.2 增溶劑對(duì)富馬原島衣酸溶解度的影響。 增溶劑對(duì)富馬原島衣酸溶解度的影響。富馬原島衣酸在水中的溶解度是 0.0325mg/ml，在 PH 為 4 時(shí)溶解度是0.0069mg/ml，并且隨著 PH 的增加溶解度也在增

10、長，在 PH 為 7.4 時(shí)，溶解度是2.83mg/ml。在同時(shí)使用 PEG400 和丙二醇時(shí)，富馬原島衣酸的溶解度要比只有水的時(shí)候要好，但是由于在這些溶液中的化合物的分解是通過 HPLC 測量的，所 以它不能反應(yīng)溶解度。富馬原島衣酸的溶解度在 PH 為 7.4 的 10%的 HPβCD 中是 8.98mg/ml。分解在環(huán)糊精溶液中可能是看不到的，因?yàn)橐徊糠指获R原島衣酸的很適合非極性的環(huán)糊精空腔并可以從外界環(huán)境中保護(hù)它。3.3 3.3

11、地衣化合物對(duì)細(xì)胞吸收胸苷的影響。 地衣化合物對(duì)細(xì)胞吸收胸苷的影響。將地衣酸、荔枝素和富馬原島衣酸三種地衣化合物溶解在 10%的 HPβCD 溶液中，并分別在 Panc-1、T-47D 和 PC-3 的 PH 為 7.4 的細(xì)胞系中進(jìn)行測試。松蘿酸在溶劑濃度為 10μl/ml 中抑制 Panc-1 的半數(shù)有效濃度是 4.3μg/ml，與之相比松蘿酸對(duì) K-562 的半數(shù)有效濃度是 4.7μg/ml。松蘿酸抑制 T-47D 的半數(shù)有效濃度是

12、 2.9μg/ml，抑制 PC-3 的半數(shù)有效濃度是相對(duì)高的：8.2μ g/ml。計(jì)算得到這個(gè)半數(shù)有效濃度對(duì)溶劑有直接的影響。HPβCD 這個(gè)增溶劑對(duì)PC-3 和 Panc-1 沒有明顯的作用，但是 T-47D 是更加敏感的，而且在有效的劑量范圍內(nèi)對(duì)胸苷的吸收有一個(gè)明顯的 30~80%的減少。荔枝素對(duì) T-47D 的溶劑和 溶解度的抑制作用就像那個(gè)是很有限的，也是因此決定不在其他細(xì)胞表面進(jìn)行試驗(yàn)。富馬原島衣酸對(duì) T-47D 和 Panc

13、-1 并沒有一個(gè)很好的抑制作用。4. 4.討論。 討論?，F(xiàn)在溶解度研究是選擇最好的使用溶劑，并且它有很小的溶解度，而且還是在地衣類中是廣泛分布的。盡管它們相對(duì)其他地衣代謝物相對(duì)豐度是很高 的，這些化合物在藥理的觀點(diǎn)內(nèi)從未收到應(yīng)有的重視。先前的工作已經(jīng)確定了在細(xì)胞培養(yǎng)中的適合的增溶劑：丙二醇、PEG400、 HPβCD。HPβCD 是已經(jīng)發(fā)現(xiàn)的有增加氧芴衍生物地衣酸抑制惡性細(xì)胞系測試的溶解度（Kristmundsdottir et al.

14、,2002）.在試圖使用增溶的化合物去增加及 其不佳溶解度的縮酚酸衍生物荔枝素和縮酚酸環(huán)醚衍生物富馬原島衣酸后，發(fā)現(xiàn)縮酚酸環(huán)醚比縮酚酸更容易溶解。荔枝素溶解度的增加順序是：無-HPLC-在 水中檢測的 HPLC-使用 HPβCD 和 HPγCD。這種增加不能足夠的曾明明顯的反增 生實(shí)驗(yàn)，荔枝素也不能證明是及其困難增溶的候選物。荔枝素在細(xì)胞增長方面與它的溶劑相比不能引起明顯的減少，因此不可能做出任何假設(shè)在荔枝素的反 增生反應(yīng)是由于它的很差