納米醫(yī)藥第8章-磁性納米載體

1、230第 8 章 磁性納米載體 磁性納米載體磁性納米粒（Magnetic Nano-materials）是指大小在納米尺度的磁性材料，如三氧化二鐵或四氧化三鐵的納米粒。磁性納米粒經(jīng)過表面處理后，可以直接用于臨床的磁共振成像；磁性納米粒也可作為磁性介質(zhì)，與各種載體材料結(jié)合，制備成各種不同的磁導(dǎo)向給藥系統(tǒng)，如磁性微球（Magnetic microspheres） 、磁性微囊(Magnetic capsules)、磁性納米球(Mag

2、netic nanospheres)、磁性納米粒(Magnetic nanoparticles)、磁性脂質(zhì)體(Magnetic liposomes)、磁性微乳(Magnetic emulsions)等。其中磁性微球又包含磁性淀粉微球（Magentic starch microspheres） 、磁性白蛋白微球(Magnetic albumin nanospheres)等[1]，這些磁導(dǎo)向給藥系統(tǒng)可用于抗腫瘤等的靶向給藥; 磁性

3、納米粒和磁性微球還可進(jìn)一步與抗體結(jié)合，制備成免疫磁性納米粒或免疫磁性微球，它們在臨床和生物醫(yī)藥學(xué)實(shí)驗(yàn)中有很多應(yīng)用，主要是用于細(xì)胞的分離，如用于清除血液中的癌細(xì)胞等。為了討論方便，本章將磁性納米粒制備的上述各種給藥系統(tǒng)統(tǒng)稱為磁性納米載藥系統(tǒng)。隨著納米科技的迅速發(fā)展，各種納米材料的研究日新月異，磁性納米粒的研究與應(yīng)用也是如此。目前一些磁性納米粒和免疫磁性微球已經(jīng)成為產(chǎn)品。有的磁性載藥系統(tǒng)已進(jìn)入臨床研究階段；有更多的磁性納米粒以及磁性載體系統(tǒng)

4、正處于不同的試驗(yàn)研究階段?？梢栽O(shè)想，隨著納米科技的進(jìn)展和納米生物新材料的不斷出現(xiàn)，磁性納米粒將給生物醫(yī)藥帶來新的變革和快速的發(fā)展。下面對磁性納米粒、磁性納米載體（如磁性納米粒、磁性脂質(zhì)體等）的制備方法、質(zhì)量評價(jià)及其在醫(yī)藥領(lǐng)域的應(yīng)用等進(jìn)行介紹。8.1 磁性納米粒和磁性納米載體的制備方法 磁性納米粒和磁性納米載體的制備方法8.1.1 磁性納米粒的制備制備用于藥物載體的磁性納米粒應(yīng)考慮如下問題：① 作為載體的骨架物質(zhì)在體內(nèi)能夠代謝，代謝產(chǎn)物無

5、毒，并在一定時(shí)間內(nèi)經(jīng)皮膚、膽汁、腎等排出體外。② 磁性介質(zhì)粒子大小應(yīng)合適，一般在 10nm~20nm 之間，最大不能超過 100nm。使得外磁場對其能夠產(chǎn)生足夠的吸引力，從而將其靶向于治療部位及其周圍組織。③ 在整個(gè)療程中鐵磁性物質(zhì)的用量，不能超過貧血病人的常規(guī)補(bǔ)鐵總量。④ 遞送體系應(yīng)該具有最大的生物兼容性（Biocompatibility）和最小的抗原性（Antigenicity） 。⑤ 系統(tǒng)應(yīng)具有足夠的載藥能力（Loading c

6、apacity） ，具有一定的機(jī)械強(qiáng)度和生物降解速度。在靶部位釋放藥物的速度適宜，保證在該部位能夠釋放出大部分藥物。⑥ 給藥途徑和劑型設(shè)計(jì)要合理，并且盡量避免網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)（RES）的清除作用。目前，制備磁性納米粒的方法很多，現(xiàn)就較常使用的方法列舉如下：1．輻射聚合法[2]：利用前述制備的超細(xì)磁流體作為磁性介質(zhì)，采用輻射聚合法制備磁性納米粒。具體操作步驟如232（Resolving agent）如乙醇、異丙醇等，至混濁剛消失，繼續(xù)攪拌并加

7、入適量固化劑（如戊二醛水溶液）固化，經(jīng)過透析或經(jīng)葡聚糖凝膠柱除去鹽類而制成。8.1.2 磁性脂質(zhì)體的制備磁性脂質(zhì)體的研究開始于二十世紀(jì)八十年代中后期。磁性脂質(zhì)體就是在脂質(zhì)體中摻入一定數(shù)量、一定粒徑的磁性納米粒制成的脂質(zhì)體。國外的報(bào)道較多，而國內(nèi)對這個(gè)領(lǐng)域中的研究還不夠深入。制備脂質(zhì)體的方法原則都可用于制備磁性脂質(zhì)體。1．薄膜分散法：磷脂與膽固醇等類脂質(zhì)及脂溶性藥物溶于氯仿（或其它有機(jī)溶劑）中，將該氯仿液于玻璃瓶中旋轉(zhuǎn)蒸發(fā),使在玻璃瓶的內(nèi)

8、壁上形成一薄膜；將水溶性藥物溶于磷酸鹽緩沖液中，加入玻璃瓶后不斷攪拌，即得。2．注入法：將磷脂與膽固醇等類脂質(zhì)及脂溶性藥物溶入有機(jī)溶劑中（多用乙醚） ，該溶液經(jīng)注射器緩緩注入加熱至 50℃（并用磁力攪拌）的磷酸鹽緩沖溶液（或含水溶性藥物）中，不斷攪拌至乙醚除盡為止，即得大多孔脂質(zhì)體。將其混懸液通過高壓乳勻機(jī)兩次，所得成品大多為單室脂質(zhì)體，少量為多室脂質(zhì)體，粒徑絕大多數(shù)在 2μm 以下。3．超聲波分散法：水溶性藥物溶于磷酸鹽緩沖液，加入磷

9、脂與膽固醇及脂溶性藥物成共溶于有機(jī)溶劑的溶液，攪拌蒸發(fā)除去有機(jī)溶劑，殘留液經(jīng)超聲波處理,然后分離出脂質(zhì)體。本法制備的大多為單室脂質(zhì)體。4．冷凍干燥法：將類脂高度分散在水溶液中，冷凍干燥，然后再分散到含藥的水性介質(zhì)中，形成脂質(zhì)體。此法尤適用于過熱不穩(wěn)定的藥物。另外，還可使用重建凍干法制備脂質(zhì)體，將類脂乙醇液與PBS 混合并制成空白脂質(zhì)體，滅菌、超聲波粉碎，加入藥物和凍結(jié)保護(hù)劑，冷凍干燥,即得。5．凍融法：先制備未包封藥物的小單室脂質(zhì)體，在

10、凍干前將待包封的藥物加入，在快速冷凍過程中，由于冰晶的形成，使形成的脂質(zhì)體膜破裂，形成冰晶的片層與破碎的膜同時(shí)存在，此狀態(tài)不穩(wěn)定，在緩慢融化過程中，暴露出的脂膜互相融合重新形成脂質(zhì)體。6．逆相蒸發(fā)法：將磷脂等膜材溶于有機(jī)溶劑如氯仿、乙醚等，加入待包封藥物的水溶液進(jìn)行短時(shí)超聲，直至形成穩(wěn)定的 W/O 型乳劑。然后減壓蒸發(fā)除去有機(jī)溶劑，達(dá)到膠態(tài)后，滴加緩沖液，旋轉(zhuǎn)幫助器壁上的凝膠脫落，然后在減壓下繼續(xù)蒸發(fā)，制得水性混懸液，通過凝膠色譜法或超

11、速離心法，除去未包封的藥物，即得到大單層脂質(zhì)體。此法適合于包裹水溶性藥物、大分子生物活性物質(zhì)。7．復(fù)乳法：將少量水相與較多量的磷脂油相進(jìn)行乳化（第 1 次）形成 W/O 的反相膠團(tuán)，減壓除去部分溶劑，然后加較大量的水相進(jìn)行乳化（第 2 次） ，形成 W/O/W 型復(fù)乳，減壓蒸發(fā)除去有機(jī)溶劑，即得脂質(zhì)體。8．熔融法：將磷脂、表面活性劑加少量水相溶解，膽固醇熔融后與之混合，然后滴入 65℃左右的水相溶液中保溫制得。如黃芪多糖脂質(zhì)體是用本法制