庫欣綜合征專家共識

1、庫欣綜合征指南,2011年中華醫(yī)學(xué)會內(nèi)分泌學(xué)會腎上腺學(xué)組、垂體學(xué)組韓桂艷 2014-9-24,庫欣綜合征病因,臨床表現(xiàn),推薦對以下人群進(jìn)行庫欣綜合征篩查：年輕患者出現(xiàn)骨質(zhì)疏松、高血壓等與年齡不相稱的臨床表現(xiàn)；具有庫欣綜合征的臨床表現(xiàn)，且進(jìn)行性加重，特別是有典型癥狀，如肌病、多血質(zhì)、自問、瘀斑和皮膚變薄的患者體重增加而身高百分位下降，生長停滯的肥胖兒童腎上腺意外瘤患者,定性診斷定位診斷,庫欣綜合征的診斷,24小時尿游離皮質(zhì)醇

2、午夜唾液皮質(zhì)醇血皮質(zhì)醇節(jié)律,初步檢查,對高度懷疑庫欣綜合征的患者至少進(jìn)行下述兩項(xiàng)檢查,24hUFC,24小時尿游離皮質(zhì)醇（UFC）波動大，至少測定2次以高于各實(shí)驗(yàn)室的正常上限為陽性大多數(shù)兒童患者體重接近成人（>45Kg），兒童標(biāo)準(zhǔn)同成人,標(biāo)本留取注意事項(xiàng),24 h總尿量，混勻后留取約5～10 ml尿液送檢。收集尿標(biāo)本的容器內(nèi)應(yīng)先加人防腐劑并置于陰涼處；告知患者不要過多飲水,影響結(jié)果的因素,飲水量過多(≥5 L／d)

3、任何增加皮質(zhì)醇分泌的生理或病理狀態(tài)都會使UFC升高而出現(xiàn)假陽性結(jié)果在中、重度腎功能不全患者，GFR<60 ml／min時可出現(xiàn)UFC明顯降低的假陰性結(jié)果周期性庫欣綜合征患者的病情休止期及一些輕癥 患者的UFC水平可以正常,午夜唾液皮質(zhì)醇測定,口腔內(nèi)放置一個棉塞(salivette)讓患者咀嚼1～2 min定午夜0：00唾液皮質(zhì)醇用于診斷庫欣綜合征的敏感性為92％一100％、特異性為93％一100％，其在成人的診斷

4、準(zhǔn)確性與UFC相同。,24小時尿游離皮質(zhì)醇午夜唾液皮質(zhì)醇血皮質(zhì)醇節(jié)律,初步檢查,對高度懷疑庫欣綜合征的患者至少進(jìn)行下述兩項(xiàng)檢查,血清皮質(zhì)醇晝夜節(jié)律檢測,需要患者住院48 h或更長時間檢查時需測定8：00、16：00和午夜0：00的血清皮質(zhì)醇水平午夜行靜脈抽血時必須在喚醒患者后1～3 min內(nèi)完成或通過靜脈內(nèi)預(yù)置保留導(dǎo)管采血，以盡量保 持患者于安靜睡眠狀態(tài)。,結(jié)果判定,如睡眠狀態(tài)下0：00血清皮質(zhì)醇>1．8ug/dl

5、(50 nmol／L；敏感性100％，特異性20％) 清醒狀態(tài)下血清皮質(zhì)醇>7．5ug/dl(207 nmol／L；敏感性>96％，特異性87％) 則提示庫欣綜合征的可能性較大各研究中心應(yīng)制定自己實(shí)驗(yàn)室的診斷切點(diǎn)值。,進(jìn)一步檢查（定性檢查）,1mg過夜地塞米松抑制試驗(yàn)(dexamethasone suppressiontest，DST經(jīng)典小劑量DST(10w—dose dexamethasone su

6、ppression test，LDDST),過夜1mgDST,需要2天時間，第1天晨8：00取血(對照)后，于次日0：00口服地塞米松1 mg，晨8：00再次取血(服藥后)，標(biāo)本保存待測定血清皮質(zhì)醇水平切點(diǎn)值1．8ug／dl(50 nmol／L)，則其敏感性>95％、特異性約80％；,經(jīng)典小劑量DST---方法,口服地塞米松0．5 mg，每6小時1次，連續(xù)2天，服藥前和服藥第2天分別留24 h尿測定UFC或尿17一羥類固醇(1

7、7一OHCS)，也可服藥前后測定血清皮質(zhì)醇進(jìn)行比較。對于體重<40 kg的兒童，地塞米松劑量調(diào)整為30 pg·kg～·d～，分次給藥。,較1 mg DST的特異性高，正常人口服地塞米松第2天，24 h UFC40 kg的兒童。,經(jīng)典小劑量DST---結(jié)果判定,NO<50%,定位檢查（1）,ACTH大劑量DST促腎上腺皮質(zhì)激素CRH興奮試驗(yàn)去氨加壓素興奮試驗(yàn),ACTH,8：00—9：00am：A

8、CTH20 pg／ml(4 pmoL／L)則提示為ACTH依賴性庫欣綜合征,大劑量DST—方法,(1)口服地塞米松2mg，每6小時1次，服藥2天，即8 mg／天×2天的經(jīng)典大劑量DST，于服藥前和服藥第二天測定24 h UFC或尿17一OHCS；(2)單次0:00點(diǎn)口服8 mg地塞米松的過夜大劑量DST；(3)靜脈注射地塞米松4—7 mg的大劑量DST法；后兩種方法于用藥前、后測定血清皮質(zhì)醇水平進(jìn)行比較。該檢查主要用于

9、鑒別庫欣病和異位ACTH綜合征,大劑量DST---結(jié)果判斷,如用藥后24 hUFC、24 h尿17一OHCS或血皮質(zhì)醇水平被抑制超過對照值的50％則提示為庫欣病，反之提示為異位ACTH綜合征,定位檢查（2）,鞍區(qū)MRI腎上腺CT：增強(qiáng)、三維重建雙側(cè)巖下竇插管取血(bilateral inferior petrosal sinus sampling，BIPSS)：異位ACTH綜合征病灶定位的特殊檢查,腎上腺CT：單側(cè)腎上腺腺瘤或腺

10、癌CT或MRI顯示腫瘤同側(cè)和對側(cè)腎上腺細(xì)小、甚至萎縮；ACTH依賴性庫欣綜合征的雙側(cè)腎上腺呈現(xiàn)不同程度的彌漫性或結(jié)節(jié)性增粗增大；ACTH非依賴性大結(jié)節(jié)增生(ACTH—independent macronodular adrenal hyperplasia，AIMAH)患者雙側(cè)腎上腺也明顯增大，有單個或多個大小不等的結(jié)節(jié)；雙側(cè)腎上腺彌漫性增大、單側(cè)腎上腺大結(jié)節(jié)等；半數(shù)原發(fā)性色素結(jié)節(jié)性腎上腺病(primary pigmented n

11、odular adrenal disease，PPNAD)患者腎上腺大小形態(tài)正常，典型病例的cT表現(xiàn)為串珠樣結(jié)節(jié)改變。,原發(fā)性色素結(jié)節(jié)性腎上腺病(primary pigmented nodular adrenal disease，PPNAD),散發(fā)家族性，面、頸、軀干粘膜色素斑，心房粘液瘤等（Carney綜合征）,,增生,腺瘤,腺癌,,,鞍區(qū)磁共振顯像(MRI)：在正常人群中MRI檢出垂體瘤的比例亦有10%,異位ACTH檢查,1.胸

12、部影像學(xué)2．生長抑素受體顯像：異位ACTH綜合征腫瘤有表達(dá)豐富的生長抑素受體，敏感性為30％一80％。3.PET,特殊人群,1．妊娠：正常妊娠足月時UFC可增高3倍，如在妊娠中晚期UFC高于正常上限3倍即可提示庫欣綜合征。正常孕婦血清皮質(zhì)醇存在晝夜節(jié)律，孕期地塞米 松對血清和尿皮質(zhì)醇的抑制作用減弱，可能會增加DST的假陽性結(jié)果。故庫欣綜合征婦女妊娠時推薦應(yīng)用UFC，而不推薦地塞米松抑制試驗(yàn)。,,2．癲癇：抗癲癇藥物通過CY

13、P3A4誘導(dǎo)肝酶對地塞米松的清除增加而導(dǎo)致DST假陽性,,3．腎功能衰竭：腎功能衰竭患者存在皮質(zhì)醇晝夜節(jié)律，故正常的午夜皮質(zhì)醇水平或?qū)? mg DST反應(yīng)正?？膳懦龓煨谰C合征對嚴(yán)重腎功能衰竭的患者篩查時建議用1 mg過夜地塞米松抑制試驗(yàn)而不是UFC。,,4．周期性庫欣：周期性庫欣在靜止期DST可為正常反應(yīng)，但UFC或唾液皮質(zhì)醇測定可顯示周期性，對疑診周期性庫欣的患者推薦使用UFC或午夜唾液皮質(zhì)醇而不是DST，并應(yīng)長期隨診及反復(fù)

14、檢查。‘,,5．腎上腺意外瘤：腎上腺意外瘤患者多表現(xiàn)為亞臨床庫欣其皮質(zhì)醇水平升高的幅度較小，UFC可能正常，故應(yīng)選擇1 mg DST或午夜血清或者唾液皮質(zhì)醇作為敏感的檢查方法。,庫欣綜合征治療,手術(shù)治療,,手術(shù)后未緩解患者的處理,1．外科治療：術(shù)后如影像學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)有殘存腫瘤則應(yīng)再次手術(shù)，但因首次手術(shù)后，血清皮質(zhì)醇水平仍可繼續(xù)下降，故再次手術(shù)前需要觀察4～6周以評估手術(shù)是否必要。,,2．放射治療：分次體外照射治療或立體定向放射治

15、療后3—5年內(nèi)可使約50％一60％患者的高皮質(zhì)醇血癥得到控制，,手術(shù)后未緩解患者的處理,手術(shù)后未緩解患者的處理,3．雙側(cè)腎上腺切除術(shù)：雙側(cè)腎上腺切除術(shù)是快速控制高皮質(zhì)醇血癥的有效方法，但手術(shù)會造成永久性腎上腺皮質(zhì)功能減退而終身需用腎上腺糖皮質(zhì)激素及鹽皮質(zhì)激素替代治療。術(shù)后有發(fā)生Nelson綜合征的風(fēng)險，術(shù)前需常規(guī)進(jìn)行垂體MRI掃描和血漿ACTH水平測定以確定是否存在垂體ACTH腺瘤。,手術(shù)后未緩解患者的處理,類固醇合成抑制糖皮質(zhì)激

16、素受體拮抗劑一米非司酮(RU486),兒童及青少年庫欣綜合征,兒童庫欣綜合征病因與發(fā)病年齡有關(guān)：繼發(fā)于McCune—Albright綜合征的腎上腺增生多見于嬰兒(平均年齡1．2歲)；腎上腺皮質(zhì)腫瘤多見于年幼兒童(4．5歲)異位ACTH綜合征發(fā)生于年長兒童(10．1歲)；PPNAD和庫欣病最常見于青少年。經(jīng),妊娠與庫欣綜合征,孕婦的庫欣綜合征通常到妊娠晚期才被發(fā)現(xiàn)，其體征和正常妊娠表現(xiàn)相似，故診斷較難其病因?yàn)榇贵w病變33％、。腎

17、上腺病變40％～50％、異位ACTH綜合征及不依賴ACTH的腎上腺增生各占3％。孕婦庫欣綜合征首選手術(shù)治療，應(yīng)在妊娠末3個月前盡早進(jìn)行手術(shù)。經(jīng)蝶垂體手術(shù)后如有腫瘤組織殘存時，可在患者分娩后行雙側(cè)腎上腺切除術(shù)并用腎上腺皮質(zhì)激素替代治療。妊娠期間禁用酮康唑、甲吡酮、及米托坦。,圍手術(shù)期腎上腺皮質(zhì)功能減退的治療,1．腎上腺性庫欣綜合征：腎上腺性庫欣患者于手術(shù)中和手術(shù)后應(yīng)靜脈滴注氫化可的松100—200 mg，視病情變化給予對癥或急救治

18、療，如術(shù)后血壓下降、休克或出現(xiàn)。腎上腺皮質(zhì)危象時，應(yīng)立即增加氫化可的松用量至病情好轉(zhuǎn)。術(shù)后常規(guī)用氫化可的松100～200 mg／d靜脈滴注5～7天，劑量逐漸減量后改為口服氫化可的松或潑尼松至維持劑量，一般于半年左右停藥。,2．ACTH依賴性庫欣綜合征患者：術(shù)后1周內(nèi)應(yīng)盡快進(jìn)行血皮質(zhì)醇或24 hUFC的檢測來評價病情是否緩解；如患者出現(xiàn)明顯的腎上腺皮質(zhì)功能減退癥狀，則應(yīng)用腎上腺糖皮質(zhì)激素治療，病情好轉(zhuǎn)后逐漸減量至停藥，一般服藥不超