固有免疫系統(tǒng)及其應(yīng)答111.

1、第十二章 固有免疫,目的要求,掌握參與固有免疫應(yīng)答的組織、細(xì)胞和效應(yīng)分子；固有免疫應(yīng)答的特點(diǎn)及其與適應(yīng)性免疫應(yīng)答的關(guān)系。熟悉固有免疫應(yīng)答的作用時(shí)相。了解固有免疫的識(shí)別方式。,主要內(nèi)容,參與固有免疫應(yīng)答的組織屏障及其作用。固有免疫細(xì)胞及其作用：吞噬細(xì)胞，DC,NK細(xì)胞，γδT細(xì)胞，NKT細(xì)胞和B1細(xì)胞等。固有免疫效應(yīng)分子及其主要作用：補(bǔ)體系統(tǒng)、細(xì)胞因子、防御素、溶菌酶和乙型溶素等。固有免疫應(yīng)答的作用時(shí)相：瞬時(shí)和早期固有免疫階

2、段，適應(yīng)性免疫應(yīng)答誘導(dǎo)階段。固有免疫應(yīng)答的特點(diǎn)：模式識(shí)別受體與病原相關(guān)分子模式及信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑。固有免疫應(yīng)答與適應(yīng)性免疫應(yīng)答的關(guān)系。,概 述,機(jī)體的免疫作用包括： ⑴ 非特異性免疫（nonspecific immunity） 亦稱固有免疫（innate immunity) ⑵ 特異性免疫（ specific immunity ） 亦稱適應(yīng)性免疫(adaptive immunity),一、概

3、念 固有免疫應(yīng)答，亦稱固有免疫（innate immunity）、天然免疫（natural immunity）或非特異性免疫（nonspecific immunity），是指機(jī)體在種系發(fā)生和進(jìn)化過程中逐漸形成的一種天然免疫防御功能，構(gòu)成機(jī)體抵御病原生物入侵的第一道防線。,二、固有免疫的特點(diǎn) 1. 先天固有，可穩(wěn)定遺傳。 2. 免疫作用廣泛，無(wú)特異性。 3. 初次與抗原接觸即能發(fā)揮效應(yīng)，但無(wú) 免疫記憶性。

4、,4. 固有免疫也是適應(yīng)性免疫應(yīng)答的始動(dòng)者。（1）可調(diào)控或影響適應(yīng)性免疫應(yīng)答的類型和強(qiáng)度。（2）適應(yīng)性免疫應(yīng)答的維持及其效應(yīng)的發(fā)揮也必須有固有免疫的協(xié)助和參與。,第一節(jié) 固有免疫系統(tǒng)的組成,組織屏障固有免疫細(xì)胞固有免疫分子,固有免疫系統(tǒng)的組成 固有免疫屏障：皮膚粘膜屏障和局部屏障結(jié)構(gòu) 固有免疫分子：補(bǔ)體系統(tǒng)、細(xì)胞因子、防御素、

5、 溶菌酶和乙型溶素等。 固有免疫細(xì)胞： 吞噬細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞、γδT 細(xì)胞、NK細(xì)胞、NKT細(xì)胞、B1細(xì) 胞、肥大細(xì)胞、嗜堿性粒細(xì)胞和 嗜酸性粒細(xì)胞

6、等。,,（一）皮膚粘膜及其附屬成分的屏障作用 1.物理屏障2.化學(xué)屏障3.微生物屏障,一、組織屏障及其作用,皮膚粘膜的屏障作用,,（一）皮膚粘膜及其附屬成分的屏障作用 1.物理屏障2.化學(xué)屏障3.微生物屏障（二）局部屏障1. 血－腦屏障2. 血－胎屏障,一、組織屏障及其作用,,,一、組織屏障及其作用,微生物屏障,,,,血－胎屏障,,,吞噬細(xì)胞樹突狀細(xì)胞NK細(xì)胞NKT細(xì)胞γδT細(xì)胞B-1細(xì)胞其他細(xì)胞

7、,二、固有免疫細(xì)胞,（一）吞噬細(xì)胞,吞噬細(xì)胞（phagocyte）中性粒細(xì)胞（neutrophil）單核細(xì)胞（monocyte）巨噬細(xì)胞（marophage）,,,單核巨噬細(xì)胞,單核細(xì)胞體積較大，蹄狀核（左，普通光鏡）。透射電鏡顯示其高爾基體發(fā)達(dá)、線粒體豐富、胞漿顆粒明顯(中）。掃描電鏡顯示腹腔巨噬細(xì)胞粘附于玻璃表面（右）。,巨噬細(xì)胞的主要生物學(xué)功能吞噬和清除病原體加工提呈抗原介導(dǎo)炎癥反應(yīng)殺傷靶細(xì)胞,（一）吞

8、噬細(xì)胞,吞噬和清除病原體,識(shí)別機(jī)制：識(shí)別與結(jié)合抗原物質(zhì)表達(dá)的“非己”分子,,吞噬和清除病原體,識(shí)別機(jī)制：識(shí)別與結(jié)合抗原物質(zhì)表達(dá)的“非己”分子殺傷機(jī)制：氧依賴性殺菌系統(tǒng)：ROI、RNI氧非依賴殺菌系統(tǒng)：酸性環(huán)境、溶菌酶、防御素消化和降解－抗原提呈,巨噬細(xì)胞的主要生物學(xué)功能吞噬和清除病原體加工提呈抗原介導(dǎo)炎癥反應(yīng)殺傷靶細(xì)胞,（一）吞噬細(xì)胞,加工提呈抗原,將抗原降解為小分子肽段與MHC分子結(jié)合表達(dá)于細(xì)胞表面

9、同時(shí)表達(dá)共刺激分子：B7,加工提呈抗原,將抗原降解為小分子肽段與MHC分子結(jié)合表達(dá)與細(xì)胞表面同時(shí)表達(dá)共刺激分子：B7是一種專職APC,巨噬細(xì)胞的主要生物學(xué)功能吞噬和清除病原體加工提呈抗原介導(dǎo)炎癥反應(yīng)殺傷靶細(xì)胞,（一）吞噬細(xì)胞,參與和促進(jìn)炎癥反應(yīng),分泌MIP-1、IL-8等募集、活化更多吞噬細(xì)胞、淋巴細(xì)胞。分泌多種促炎癥細(xì)胞因子。,巨噬細(xì)胞的主要生物學(xué)功能吞噬和清除病原體加工提呈抗原介導(dǎo)炎癥反應(yīng)

10、殺傷靶細(xì)胞,（一）吞噬細(xì)胞,殺傷靶細(xì)胞,直接殺傷：蛋白水解酶、溶細(xì)胞素分泌TNF-α：細(xì)胞凋亡ADCC,巨噬細(xì)胞的活化,巨噬細(xì)胞的激活,ADCC效應(yīng),（二）樹突狀細(xì)胞（dendritic cell）,,成熟DC的生物學(xué)特征及其功能,共同特征* 形態(tài)上呈樹突狀* 高表達(dá)MHC-II類抗原和多種粘附分子等* 吞噬功能較低,抗原提呈能力強(qiáng);* 誘導(dǎo)初始T細(xì)胞活化唯一的APC,DC的生物學(xué)功能 * 抗原提呈功能：

11、吞噬（不成熟DC)：受體介導(dǎo)的吞噬、強(qiáng)大吞飲; 提呈抗原(成熟DC)：MHC分子提呈抗原； * 參與淋巴細(xì)胞的分化、發(fā)育：TDC-T Cell; * 參與免疫記憶：FDC-B Cell * 參與免疫調(diào)節(jié)：分泌CKs如IL-12等.,,（三）NK細(xì)胞（natural killer）,來(lái)源于骨髓淋巴樣干細(xì)胞主要分布于外周血和脾;表面標(biāo)志：CD56、CD16；沒有TCR、mIg表達(dá)多種與殺傷活化或殺傷抑制有關(guān)的受體,

12、,NK細(xì)胞表面與其殺傷活化和殺傷抑制有關(guān)的受體（一）NK細(xì)胞表面識(shí)別HLA-Ⅰ類分子的活化或抑制性受體1、殺傷細(xì)胞免疫球蛋白樣受體（KIR）2、殺傷細(xì)胞凝集素樣受體（KLR）3、KIR和KLR的作用及其意義,1、殺傷細(xì)胞免疫球蛋白樣受體（KIR）,2、殺傷細(xì)胞凝集素樣受體（KLR）,3、KIR和KLR的作用及其意義 共表達(dá)、均結(jié)合HLAⅠ類分子； 生理情況下，抑制性受體作用占主導(dǎo)地位 原因： KL

13、R (CD94/ NKG2A )，KIR2DL/ 3DL與MHCⅠ類分子親和力高于活化受體；活化受體是抑制性受體的調(diào)節(jié)受體 意義：識(shí)別自己和非己,,NK細(xì)胞表面與其殺傷活化和殺傷抑制有關(guān)的受體（二）NK細(xì)胞表面識(shí)別非HLAⅠ類分子配體的殺傷活化受體 具有自然細(xì)胞毒作用的受體，通常在KIR/KLR喪失識(shí)別自我能力時(shí)發(fā)揮作用 1、NKG2D：識(shí)別的配體是MICA和MICB； 2、自然細(xì)胞毒性受體 （1

14、）NKp46和NKp30 （2）NKp44 識(shí)別的配體目前還不十分清楚；,識(shí)別的配體是MHC Ⅰ類鏈相關(guān)的A／B分子(MHC class Ⅰ chain—related molecules A／B，MICA／B)。MICA和MICB主要表達(dá)于乳腺癌、卵巢癌、結(jié)腸癌、胃癌和肺癌等上皮腫瘤細(xì)胞表面，而在正常組織細(xì)胞表面缺失。,,,2、自然細(xì)胞毒性受體,,,NK細(xì)胞可殺傷“丟失自我（self-missing）”的靶細(xì)胞Se

15、lf-missing：表面MHC分子表達(dá)低下或缺失這是對(duì)特異性細(xì)胞免疫的重要補(bǔ)充效應(yīng)T細(xì)胞作用受MHC限制性許多腫瘤細(xì)胞及病毒感染細(xì)胞MHC分子表達(dá)缺失,,特點(diǎn)： 不需抗原致敏直接殺傷； 無(wú)特異性抗原識(shí)別受體； 非特異性識(shí)別，殺傷作用出現(xiàn)早。 參與ADCC,,NK細(xì)胞的殺傷機(jī)制穿孔素/顆粒酶途徑Fas（死亡受體）與F

16、asL途徑TNF-α與TNFR-Ⅰ途徑主要生物學(xué)功能：抗感染、抗腫瘤、免疫調(diào)節(jié),,凋亡,,,NK細(xì)胞殺傷靶細(xì)胞電鏡圖,ADCC作用,抗體與靶細(xì)胞結(jié)合后，通過其Fc段與殺傷細(xì)胞表面的Fc受體結(jié)合，增強(qiáng)殺傷細(xì)胞對(duì)靶細(xì)胞的殺傷能力。,antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity抗體依賴的細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒作用,（四） NKT細(xì)胞,同時(shí)表達(dá)CD56（小鼠NK1.1）和TCR-CD3生物

17、學(xué)功能：細(xì)胞毒作用；分泌細(xì)胞因子，發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)作用；參與炎癥反應(yīng)。,特征： TCR 缺乏多樣性； 直接識(shí)別某些完整的多肽抗原； 無(wú)MHC限制性； 識(shí)別抗原種類有限；生物學(xué)功能： 抗感染、抗腫瘤、免疫調(diào)節(jié),（五）γδT細(xì)胞,其他固有免疫細(xì)胞,嗜酸性粒細(xì)胞胞漿內(nèi)含嗜酸性顆粒抗寄生蟲感染中起重要作用,嗜酸性粒細(xì)胞嗜堿性粒細(xì)胞和肥大細(xì)胞可引起速發(fā)型超敏反應(yīng)等。,其他固有免疫細(xì)胞,三、固有

18、免疫分子,補(bǔ)體系統(tǒng)細(xì)胞因子抗菌肽溶菌酶乙型溶素等,,,,,,溶菌酶分子及其鍵連水分子中H和D的三維排列結(jié)構(gòu),,,溶菌酶對(duì)斷奶仔豬生產(chǎn)性能的影響,,黃色部分為病毒膜，藍(lán)色部分為細(xì)胞膜紅色部分為防御素,固有免疫細(xì)胞的識(shí)別受體 模式識(shí)別受體（PRR） 直接： 病原相關(guān)（PAMP） 共有、高度保守 識(shí)別 分子模式

19、特定的分子結(jié)構(gòu) 調(diào)理性受體（opsonic receptor） 通過FcR和CR識(shí)別攝取抗體、補(bǔ)體結(jié)合的病原體等抗原性異物。,第二節(jié) 固有免疫應(yīng)答的分子識(shí)別,,一.模式識(shí)別受體（pattern recongnition receptor,PRR） 指存在于固有免疫細(xì)胞表面的一類能夠直接識(shí)別

20、結(jié)合病微生物或宿主凋亡細(xì)胞表面某些共有的特定分子結(jié)構(gòu)的受體。PRR是胚系基因直接編碼，較少多樣性，包括： 模型PRR:甘露糖受體、清道夫受體、Toll樣受體 分泌型PRR: MBL、C反應(yīng)蛋白,二.病原相關(guān)分子模式(pathogen associated molecular pattern,PAMP) 是PRR識(shí)別結(jié)合的配體分子，主要指病原微生物表面共有的高度保守的分子結(jié)構(gòu)，也包括宿主凋亡細(xì)胞表面某些共有的特

21、定分子結(jié)構(gòu)。 分布廣泛，包括：G-菌的脂多糖、G+菌的肽聚糖和脂磷壁酸、分枝桿菌和螺旋體的脂蛋白和脂肽、細(xì)菌和真菌的甘露糖、凋亡細(xì)胞表面的磷脂酰絲氨酸等。,模式識(shí)別受體介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)到途徑,,不表達(dá)特異性抗原識(shí)別受體； 特殊信號(hào)傳導(dǎo)途徑； 不經(jīng)克隆擴(kuò)增,三、固有免疫應(yīng)答的識(shí)別特點(diǎn),第三節(jié) 固有免疫應(yīng)答,一、固有免疫應(yīng)答作用時(shí)相瞬時(shí)或即刻固有免疫應(yīng)答階段早期固有免疫應(yīng)答階段適應(yīng)

22、性免疫應(yīng)答誘導(dǎo)階段階段,,1.瞬時(shí)固有免疫應(yīng)答階段,1、作用發(fā)揮時(shí)間 感染0-4h之內(nèi)2、參與成分 病原體 ↓ 體表屏障： 阻止病原體粘附——即刻免疫防衛(wèi) ↓ Mφ、N： 吞噬、補(bǔ)體旁路途徑——?dú)⒕佬l(wèi)3、作用后果 絕大多數(shù)病原體感染終止于此時(shí)相,,2.早期固有免疫應(yīng)答階段,1、作用發(fā)揮時(shí)間 感染4-96h之內(nèi)2、參

23、與成分 吞噬細(xì)胞 →活化：吞噬、殺傷功能↑ 分泌功能：CKs 血管通透性↑：免疫分子進(jìn)入感染部位 趨化作用：炎癥吞噬細(xì)胞進(jìn)入感染部位 激活NK、γδT細(xì)胞 誘導(dǎo)特異性免疫應(yīng)答 NK、TcRγδT細(xì)胞 免疫分子（C、Ab、急性期蛋白）3、作用后果 抗感染能力↑

24、；清除病原；炎癥反應(yīng),,3.適應(yīng)性免疫應(yīng)答誘導(dǎo)階段,1、作用發(fā)揮時(shí)間 感染96h之后2、參與成分 專職APC——活化Mφ——局部淋巴結(jié) 活化DC將加工處理的抗原——局部淋巴結(jié) ↓ 抗原提呈細(xì)胞與抗原特異性淋巴細(xì)胞相互作用

25、 ↓ 特異性免疫應(yīng)答3、作用后果 誘導(dǎo)產(chǎn)生特異性免疫應(yīng)答,二、固有免疫的應(yīng)答特點(diǎn),1.非特異作用，抗原識(shí)別

26、譜廣；2.表面具有多種趨化因子的受體3.活化的細(xì)胞未經(jīng)克隆擴(kuò)增即可迅速產(chǎn)生免疫效應(yīng)4.固有免疫細(xì)胞壽命較短，不產(chǎn)生免疫記憶，一般也不形成免疫耐受,第三節(jié) 固有免疫應(yīng)答,三、固有免疫應(yīng)答與適應(yīng)性免疫應(yīng)答的關(guān)系啟動(dòng)適應(yīng)性免疫應(yīng)答 抗原提呈影響適應(yīng)性免疫應(yīng)答的類型 細(xì)胞因子、Th細(xì)胞,,固有免疫細(xì)胞啟動(dòng)并參與適用性免疫應(yīng)答,細(xì)胞因子和免疫調(diào)節(jié),第三節(jié) 固有免疫應(yīng)答,三、固有免疫應(yīng)答與適應(yīng)性免疫應(yīng)答的關(guān)系啟動(dòng)適應(yīng)性免疫應(yīng)答