藥劑學課件y3-9[1](浙江醫(yī)藥高等專科學校)

1、第十章 栓劑,一、栓劑的概念、特點和質量要求二、栓劑基質 三、影響栓劑中藥物吸收的因素四、栓劑的制備五、栓劑的質量評價及包裝貯存,一、栓劑的概念、特點和質量要求,栓劑（Suppository）系指藥物與適宜基質制成的具有一定形狀的供人體腔道內給藥的固體制劑。,栓劑的特點1）局部作用 通常將潤滑劑、收斂劑、局部麻醉劑、甾體、激素以及抗菌藥物制成栓劑，可在局部起通便、止痛、止癢、抗菌消炎等作用。2）全身作用 栓劑的全身作用

2、主要是通過直腸給藥，并吸收進入血循環(huán)而達到治療作用。直腸吸收途徑：一是不通過門肝系統(tǒng)。塞入距肛門2cm處，藥物經中下直腸靜脈進入下腔靜脈，繞過肝臟直接進入血循環(huán)。二是通過門肝系統(tǒng)。塞入距肛門6cm處，藥物經上直腸靜脈入門靜脈，經肝臟代謝后，再進入血循環(huán)。第三條是藥物經直腸部膜進入淋巴系統(tǒng)，其吸收情況類似于經血液的吸收。,全身作用栓劑的特點：①藥物不受胃腸pH或酶的破壞而失去活性。②對胃有刺激的藥物可用直腸給藥。③用藥方法得當，可

3、以避免肝臟的首過效應。④直腸吸收比口服干擾因素少。⑤對不能或者不愿吞服藥物的成人或小兒患者用此法給藥較方便。⑥給藥不如口服方便。,栓劑的質量要求①藥物與基質應混合均勻，栓劑外形應完整光滑，無刺激性。②塞入腔道后，應能融化、軟化或溶化，并與分泌液混合，逐漸釋放出藥物，產生局部或全身作用。③有適宜的硬度，以免在包裝、儲存或使用時變形。,,二、栓劑基質,理想基質的要求：①室溫時有適宜的硬度與韌性，塞入腔道時不變形或碎裂。在體溫時易軟化

4、、熔化或溶解。②與藥物混合后不起反應，亦不防礙主藥的作用與含量測定。③對粘膜無刺激性、無毒性、無過敏性，欲產生局部作用的栓劑，基質釋藥應緩慢而持久；欲起全身作用者，則要求引入腔道后能迅速釋藥。④基質本身穩(wěn)定，在儲藏過程中不發(fā)生理化性質的變化，不易生霉變質等。⑤具有潤濕或乳化的性質。水值較高，即能容納較多的水。⑥適用于熱熔法和冷壓法制備栓劑，且易于脫模。⑦油性基質的酸價應在0.2以下，皂化價應在200－245之間，碘價低于7，

5、熔點與凝固點之差要小。重點關注以下項目：①來源及化學組成；②熔點；③固化點；④皂化價；⑤酸價；⑥碘價；⑦水值。,（一）油脂性基質,1．可可豆脂 常溫下為黃白色固體，可塑性好，無刺激性。熔點為30℃－35℃，加熱至25℃時開始軟化，在體溫下可迅速融化。本品化學組成為脂肪酸甘油酯，主要為硬脂酸酯、棕櫚酸酯和油酸酯的混合物，還含有少量的不飽和酸酯。含10％以下羊毛脂時其可塑性增加。但有些藥物如揮發(fā)油、樟腦、薄荷油、酚以及水合氯醛等可使

6、可可豆脂熔點顯著降低甚至液化，可加入3％－6％的蜂蠟或20％鯨蠟以提高其熔點。與可可豆脂類似的天然油性基質還有香果脂和烏柏脂,2．半合成脂肪酸甘油酯 系由天然植物油經水解、分餾所得C12－C18游離脂肪酸，部分氫化后再與甘油酯化而得的甘油三酯、二酯、一酯的混合物。1）椰油酯 系由椰油加硬脂酸再與甘油酯化而成。本品為白色塊狀物，具有油脂臭，不溶于水，熔點35.7℃－37.9℃，凝固點30.6℃ －32.6 ℃。2）山蒼子油酯 亦稱為

7、混合脂肪酸酯，是由山蒼子油水解、分離得月桂酸再加硬脂酸與甘油經酯化而得，為三酯、二酯、一酯的混合物，三種酯混合的比例不同，成品的熔點也不同，規(guī)格有34型（33℃－35℃）、36型（35 ℃ －37℃）、38型（37 ℃ －39 ℃ ）、40型（39℃－41℃）等，其中36型、38型最常用。本品為黃色或乳白色塊狀物，具有油脂臭，幾乎不溶于水或乙醇。3）棕櫚酸酯 系由棕櫚酸油加硬脂酸與甘油酯化而成，酸價和碘價低，為較好的半合成脂肪酸酯。,

8、3．合成脂肪酸酯硬脂酸丙二醇酯 系由硬脂酸與1，2一丙二醇酯化而成，是丙二醇單酯與雙酯的混合物，為乳白色或微黃色蠟狀固體，熔點36 ℃－38℃。,（二）水溶性基質,1．甘油明膠 系用明膠、甘油、水三者按一定比例在水浴上加熱溶合，蒸去大部分水，放冷后凝固而成。甘油明膠多用作陰道栓劑基質，在局部起作用。其優(yōu)點是有彈性、不易折斷，且在體溫下不熔化，但塞入腔道后能軟化并緩慢地溶于分泌液中，使藥效緩和而持久。通常以水:明膠:甘油=10:

9、20:70為宜。,2．聚乙二醇類（PEG）分子量為200、400及600者為無色透明液體；1000者為軟蠟狀，熔點為38℃－40℃；4000以上者為固體，4000者熔點為40℃－48℃，6000者為49℃。本品對直腸粘膜有刺激作用，為避免其刺激性，可加入約20％的水，或在塞入腔道前先用水潤濕，亦可在栓劑表面涂一層鯨蠟醇或硬脂醇薄膜。本品吸濕性較強，受潮容易變形。聚乙二醇基質不能與銀鹽、鞣酸、氨替比林、奎寧、水楊酸、乙酰水楊酸、苯佐卡因

10、、氯碘喹啉、磺胺類配伍。水楊酸能使聚乙二醇軟化，乙酰水楊酸能與聚乙二醇生成復合物，巴比妥鈉等許多藥物可從聚乙二醇中析出結晶。,3．非離子型表面活性劑類1）吐溫一61 系聚氧乙烯脫水山梨醇單硬脂酸酯，為淡琥珀色可塑性固體，熔點為35℃－39℃，有潤滑性。2）聚氧乙烯（40）單硬脂酸酯類 系聚乙二醇的單硬脂酸酯和雙硬脂酸酯的混合物，商品代號“S－40”。本品呈白色至徽黃色蠟狀固體，熔點為39℃－45℃，可溶于水、乙醇、丙醇等，不溶于液體

11、石蠟。3）泊洛沙姆（Poloxamer）系聚氧乙烯、聚氧丙烯的聚合物，商品名為普朗尼克（Pluronic）。本品易溶于水。較常用的型號為188型，熔點為52℃。,,三、影響栓劑中藥物吸收的因素,局部作用的栓劑，藥物通常不需要吸收或應盡量減少吸收，而用于產生全身作用的栓劑，藥物則需要通過直腸吸收而發(fā)揮作用。,影響因素一）生理因素用藥部位直腸的解剖生理特性或狀態(tài)影響對藥物的吸收。距肛門2cm處，則50％－75％的藥物不經門肝系統(tǒng)，可避

12、免首過作用；若塞入距肛門處6cm處，則大部分藥物進入門肝系統(tǒng)。直腸的pH值對藥物的吸收速度起重要作用，通常直腸液pH值約7.4，無緩沖能力。因此，藥物進入直腸后，直腸內的pH值將由被溶解的藥物所決定。若直腸無糞便存在，則有利于藥物擴散及與吸收表面的接觸，能得到理想的效果。另外，栓劑在直腸保留的時間與吸收也有很大關系，保留時間越長，吸收越完全。腹瀉、直腸脫水者一般不宜使用直腸栓劑。,二）藥物的理化性質1．溶解度 一般水溶性大的藥物

13、易于溶解于體液中，可增加藥物與吸收部位的接觸面，從而增加吸收。對于脂溶性藥物，其油—水分配系數(shù)越大，從基質中的釋放越緩慢，反之則快。2．粒徑 藥物在基質中不溶而呈混懸分散狀態(tài)時，其粒徑大小能影響吸收。 3．脂溶性與解離度 直腸粘膜屬類脂屏障，對藥物分子有選擇透過性。脂溶性好，未解離型的藥物透過性好，容易吸收。通常弱酸性藥物 pKa＞4.3，弱堿性藥物 pKa＜8.5，吸收均較快，但如果弱酸性藥物 pKa＜3，弱堿性藥物 pKa＞10

14、，吸收則慢。,三）基質和附加劑當基質的溶解特性正好與藥物相反時，有利于藥物的釋放與吸收。為增加栓劑中藥物的吸收，也可加入表面活性劑等附加劑。一般在油脂性基質中加入表面活性劑，量少時，可促進藥物釋放，因而增加吸收；量多時，由于受表面活性劑本身的抑制作用可使吸收降低。,,四、栓劑的制備,（一）處方設計應考慮的問題1．用藥目的2. 藥物 通常全身作用栓劑的劑量是口服劑量的1／2～2倍。3．基質的選用 局部作用的栓劑只在腔道局部起作用

15、，應選用熔化慢或液化慢、釋藥慢、使藥物不被吸收的基質。水溶性基質制成的局部作用栓劑因腔道中的液體量有限，使其溶解速度受限，釋放藥物緩慢，較油脂性基質更有利于發(fā)揮局部療效。 全身作用的栓劑宜選能加速藥物釋放與吸收的基質。,4．置換價 系指藥物的重量與同體積基質的重量之比。 設含藥栓的平均栓重為M，含藥栓中每個栓的平均含藥量為W，那么M－W即為含藥栓中基質的重，又設純基質栓的平均栓重為G，則G－（M－W）即為這兩

16、種栓劑中基質重量之差，亦即為與藥物同體積的基質重量。因此置換價(f）的計算公式為： f＝ W／[G-（M-W）] 用測定的置換價可以方便地計算出制備這種含藥栓需要基質的重量X：X＝（G－w／f）n 式中n表示擬制備的栓劑枚數(shù)。,（二）栓劑的制備方法油脂性基質可采用三種方法的任何一種，而水溶性基質多采用熱熔法。1．熱熔法 此法應用最廣泛

17、。2．冷壓法 主要用于油脂性基質栓劑。冷壓法避免了加熱對主藥或基質穩(wěn)定性的影響，不溶性藥物也不會在基質中沉降。3．捏搓法,,五、栓劑的質合評價及包裝貯存,（一）質量檢查項目和方法 外觀應光滑、無裂縫、不起霜或變色，并應作重量差異、融變時限等項目檢查。1．重量差異 栓劑中有效成分的含量，每個均應符合標示量。《中國藥典》2000年版規(guī)定檢查法為：取栓劑10粒，精密稱出總重量，求得平均粒重后，再分別精密稱定各粒的重量。取每粒重量

18、與平均粒重相比較，超出限度的藥粒不得多出一粒，并不得超出限度一倍。,2．融變時限 此項是測定栓劑在體溫( 37℃±1℃)下軟化、熔化或溶解的時間。方法是：取栓劑3粒，在室溫放置1小時后，進行檢查。藥典規(guī)定：油脂性基質的栓劑應在30分鐘內全部融化或軟化或無硬心；水溶性基質的栓劑應在60分鐘內全部溶解。如有一粒不合格應另取3粒復試，應符合規(guī)定。3．熔點范圍測定用油脂性基質制成的栓劑應測定其熔點范圍，一般規(guī)定應與體溫接近（

19、約37℃）。水溶性基質的栓劑，其熔點對吸收影響不大，故無嚴格要求。,4．體外溶出試驗與體內吸收試驗1）體外溶出速度試驗 方法：將待測栓劑置于透析管濾紙筒或適宜的微孔濾膜中，浸人盛有介質并附有攪拌器的容器中，于37℃每隔一定時間取樣測定，每次取樣后補充適量溶出介質，使總容積不變，求出從栓劑透析至外面介質中的藥物量，作為在一定條件下基質中藥物溶出速度的指標。2）體內吸收試驗 先進行動物試驗，可用家兔或狗。開始時劑量不超過口服劑量，以

20、后再二倍或三倍地增加劑量。給藥后，按一定的時間間隔抽取血液或收集尿液，測定藥物濃度，描繪出血藥濃度一時間曲線（或尿中藥量與時間關系），計算出體內藥物動力學參數(shù)，最后求出生物利用度。人體志愿者的體內吸收試驗方法與此相同。,（二）栓劑的包裝與貯存1．栓劑的包裝 原則上要求每個栓劑都要包裹，不得外露；栓劑之間要有間隔，不得互相接觸。2. 栓劑的貯存 一般的栓劑應貯存于30℃以下，油脂性基質的栓劑應格外注意避熱，最好在冰箱中（＋2℃~